Everolimus přesvědčivě uspěl u karcinomu prsu

Na nedávném evropském onkologickém multidisciplinárním kongresu ECCO/ESMO ve Stockholmu byly v hlavní části programu zveřejněny výsledky studie BOLERO 2. Ty ukazují, že everolimus více než dvojnásobně prodlužuje přežití bez progrese onemocnění u žen s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu.

Karcinom prsu už dávno není považován za jedno homogenní onemocnění. Rychle přibývají molekulárně‑patologické znaky, podle nichž je možné tento nádor stratifikovat. V praxi je již zcela vžité dělení podle exprese estrogenových receptorů (ER) a exprese proteinu HER‑2 a takové vymezení má zásadní dopad na volbu terapie.

U největší skupiny žen se jedná o novotvary ER pozitivní a HER‑2 negativní. U hormonálně dependentního nádoru má dominantní postavení hormonální terapie. U části nemocných léčených v adjuvantní indikaci a u prakticky všech nemocných s metastatickým karcinomem prsu se však na ni po čase objevuje rezistence. Jakmile se rozvine, prognóza pacientek s diseminovaným onemocněním je velmi limitovaná.

Dosavadní taktikou v těchto případech bylo použití hormonálního léku s odlišným mechanismem účinku, atraktivní možností se však zdá kombinace hormonální léčby s cílenou léčbou zaměřenou na molekuly odpovědné za rezistenci. Tomuto předpokladu se nyní poprvé dostalo potvrzení ve studii třetí fáze – a s velmi přesvědčivým výsledkem.

Šlo o studii BOLERO 2, která hodnotila efekt přidání inhibitoru mTOR everolimu ke standardní hormonální léčbě inhibitorem aromatázy exemestanen. Očekávání s ní spojená byla o to větší proto, že podobně koncipovaná studie třetí fáze s temsirolimem a letrozolem pozitivní výsledky nepřinesla. Everolimus však v tomto případě u nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu více než zdvojnásobil dobu přežití bez progrese a snížil riziko progrese o 57 % oproti hormonální léčbě samotné.

Studie předčasně ukončena po jednoznačně pozitivním výsledku

Do studie BOLERO 2 bylo zařazeno 724 postmenopauzálních pacientek, u nichž selhala hormonální terapie inhibitory aromatáz letrozolem nebo anastrozolem. Předchozí léčba také zahrnovala chemoterapii (u 25 % pacientek), tamoxifen (u 48 % pacientek) a fulvestrant (u 16 % pacientek).

Všechny nemocné měly ER pozitivní a HER‑2 negativní nádor. Byly randomizovaně rozděleny do dvou skupin v poměru 2 : 1. V první dostávaly exemestan v dávce 25 mg denně a 10 mg everolimu denně, v kontrolní větvi pak byl aplikován exemestan 25 mg denně a dále placebo.

Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese. Zde došlo ke statisticky vysoce významnému prodloužení. PFS bylo ve větvi s everolimem 6,9 měsíce, zatímco ve větvi kontrolní 2,8 měsíce (HR 0,43, 95% interval spolehlivosti 0,35 až 0,54; p < 0,0001). Toto zlepšení bylo konzistentní ve všech podskupinách, rozdělených např. podle předchozí léčby, komorbidit nebo přítomnosti metastáz ve skeletu. Podíl léčebných odpovědí byl 9,5 % u everolimu a 0,4 % v placebové větvi.

Studie byla předčasně ukončena po předem plánované interim analýze, která potvrdila jednoznačně pozitivní výsledek.

„Zmíněná data jsou dostatečně robustní na to, aby everolimus mohl být doporučen jako nový standard péče o tyto nemocné. Je to první lék, který u nich prokázal účinnost v kombinaci s hormonální terapií. Jde o nejsilnější data, jaká jsme kdy u ER pozitivního karcinomu prsu viděli,“ řekl hlavní investigátor studie José Baselga z Harvard Medical School.

„Naše výsledky mohou znamenat změnu paradigmatu péče o pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu,“ dodal s tím, že nežádoucí účinky odpovídaly dosavadním zkušenostem s everolimem a zahrnovaly stomatitidu, únavu či neinfekční záněty plic.

Podle prof. Baselgy nejde přitom o pouhou kumulaci účinků, ale o efekt synergický. Everolimus je v současnosti schválen pro léčbu pokročilého renálního karcinomu a některých vzácných nádorů. Patří mezi tzv. mTOR inhibitory. Signální dráha PI3K/Akt/mTOR je mimořádně důležitá intracelulární kaskáda. Deregulovaný přenos signálu přes tuto dráhu je hlavním rysem většiny nádorových onemocnění a její význam u karcinomu prsu je dobře popsán. Antagonisté mTOR představují nejpokročilejší terapii ovlivňující tento mechanismus a mají potenciál k navození jeho kritické blokády. Ta pak ústí v omezení metabolismu, růstu a proliferace nádorových buněk a také snižuje nádorovou angiogenezi.

Z hlediska studie BOLERO 2 je důležité propojení mezi estrogenovými receptory a různými komponentami dráhy PI3K/Akt/mTOR. To je spojeno s rezistencí na endokrinní léčbu u nemocných s ER pozitivním karcinomem prsu. Díky mTOR inhibici je možné k překonání této rezistence využít určitý zpětnovazebný mechanismus. V preklinických modelech byl prokázán synergistický účinek strategií kombinujících endokrinní terapii s inhibicí mTOR. „Studie fáze II s everolimem pak ukázaly, že tento mTOR inhibitor může zvrátit rezistenci k endokrinní terapii,“ poznamenal prof. Baselga.

Největší pokrok u karcinomu prsu od trastuzumabu

Na kongresu ECCO/ESMO studii BOLERO 2 jako vyzvaný řečník studii komentoval Fabrice André z Institut de cancérologie Gustave Roussy ve francouzském Villejuif. Uvedl, že everolimus představuje největší pokrok v terapii karcinomu prsu od zavedení trastuzumabu a že z hlediska snížení relativního rizika jde o jeden z nejvýznamnějších posunů v celé klinické onkologii.

„Tato studie nám bezpochyby dává robustní a klinicky relevantní data,“ řekl. Současně však upozornil, že na základě preklinických dat je zde ještě prostor pro další zlepšení: „Everolimus blokuje pouze část mTOR, konkrétně protein mTORC1. Tato částečná inhibice je po čase doprovázena aktivací alternativní dráhy.“ Další cesta k překonání tohoto problému je podle něj v kombinaci.

Na základě této studie je u regulačních úřadů podána žádost o schválení indikace everolimu u pacientek s ER pozitivním pokročilým karcinomem prsu. Zatím lékaři mohou přistoupit k této léčbě v režimu off‑label.

Studie BOLERO 2 je součástí širšího programu klinického hodnocení everolimu u pokročilého karcinomu prsu. Dále sem patří studie BOLERO 1, která hodnotí everolimus v kombinaci s paclitaxelem a trastuzumabem u žen s HER‑2 pozitivním karcinomem, a BOLERO 3, kde je ženám s HER‑2 pozitivním karcinomem everolimus podáván v kombinaci s vinorelbinem a trastuzumabem po léčbě taxany a progresi na trastuzumabu.

lon

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune