Éra biosimilárního adalimumabu – milníku v biologické léčbě

S pokračujícími rostoucími výdaji na zdravotní péči na celém světě narůstá význam biosimilárních léků, které vedle úspor ve zdravotních systémech zpřístupňují moderní účinnou terapii mnohem více nemocným. Studie o pronikání biosimilárních léků na trh publikovaná v září 2018 Evropskou komisí ukazuje, že v zemích střední a východní Evropy došlo ke zdvojnásobení počtu pacientů profitujících z biologické léčby právě díky zavedení biosimilars.

„I nadále očekáváme, že biosimilární léky, vedle ostatních faktorů, zásadně ovlivní právě dostupnost biologické léčby pro naše pacienty,“ uvedl prof. Dr. Srdan Novak, prezident chorvatské revmatologické společnosti, na tiskové konferenci pořádané společností Mylan při zahájení Revmatologického kongresu zemí střední a východní Evropy, který se uskutečnil od 6. do 8. prosince 2018 v Záhřebu. Velkým tématem tohoto setkání bylo zavádění nového biosimilárního adalimumabu Hulio, který byl v září 2018 schválen Evropskou komisí a nyní postupně přichází v jednotlivých státech na trh.

Biosimilární adalimumab inhibuje prozánětlivé cytokiny TNFα (tumor necrosis factor alfa) – mediátor zánětu při autoimunitních onemocněních, jako jsou revmatoidní artritida, psoriáza a zánětlivá střevní onemocnění. Tím, že se specificky váže na TNFα, blokuje adalimumab jeho aktivitu, a tudíž redukuje zánět a další symptomy onemocnění. Adalimumab je v pořadí třetím TNFα přípravkem, který se dostává na trh i v podobě biosimilárního léčiva. Následuje tak vůbec první monoklonální protilátku infliximab a etanercept (fúzní protein lidského receptoru p75 tumor nekrotizujícího faktoru a Fc proteinu).

Biologika u autoimunitních onemocnění

Autoimunitní onemocnění se ukazují být rostoucím globálním problémem. Jejich incidence a prevalence za posledních 30 let signifikantně vzrostla (meziroční nárůst 19,1 procenta a 12,5 procenta). Dnes je nesporné, že biologická terapie znamená obrovský přínos v léčbě onkologických, revmatologických a gastroenterologických onemocnění a zejména řady nemocí autoimunitního charakteru. V léčbě autoimunitních revmatických onemocnění se stává nedílnou součástí léčby.

Biologická léčba, která se rozšířila před více než deseti lety, znamenala průlom v léčbě těchto onemocnění, avšak její vysoká cena značně omezovala dostupnost této moderní terapie, zejména pak v zemích se středním a nízkým příjmem, kde tak byla pro většinu pacientů nedostupná. Jak uvedl prof. Novak, právě zde by proto cenově dostupnější biosimilární léky mohly sehrát zásadní roli, protože např. adalimumab, který je určen k dlouhodobému užívání, může v biosimilární podobě znamenat signifikantní úspory pro zdravotní systémy, a může tak pomoci ušetřené finance investovat např. do lepší diagnostiky, zlepšení edukace pacientů nebo k zahájení časné anti‑TNF léčby tam, kde je to potřeba. Individuální pacienti tak tedy mohou profitovat z účinnější moderní léčby biosimilárními přípravky zejména díky jejich snazší dosažitelnosti. Například dostupnost biosimilárního filgrastimu, léku pro onkologické pacienty léčené chemoterapií, se v letech 2007–2013 v zemích EU zvýšila o 44 procent.

„V posledních patnácti letech prošla léčba revmatologických pacientů zásadním vývojem. Cílem této léčby dnes již není jen potlačit bolest a zlepšit funkce, ale dosáhnout remise onemocnění,“ zdůraznil prof. Novak s tím, že v současné době má v Evropě k biologické léčbě revmatoidní artritidy (RA) přístup 320 milionů pacientů, což je 40 procent nemocných. Podle průzkumu provedeného ve 46 evropských zemích, publikovaného v roce 2014, nebyla biologická terapie pro léčbu revmatoidní artritidy tehdy zavedena v deseti z nich.

Biosimilars v klinických studiích

V současné době máme k dispozici pět biologických molekul cílených proti TNF, dvě cílené na interleukin IL‑6, dvě na IL‑17 a jednu na IL‑12/23. Biosimilární léky jsou biologické léky vysoce podobné originálním lékům, které již byly Evropskou komisí schváleny a které jsou označovány jako „reference drug“. Schvalování biosimilars podléhá stejným pravidlům jako u léků originálních.

Například dvojitě zaslepená, randomizovaná, farmakokinetická klinická studie fáze I se 180 zdravými dobrovolníky (18–65 let) srovnávající Hulio s Humirou prokázala, že biosimilární lék má obdobný farmakokinetický profil, lokální toleranci a imunogenicitu jako lék originální. Ani nežádoucí účinky zkoumané před léčbou a 64 dnů po ní se nelišily.

Klíčová randomizovaná, dvojitě zaslepená studie ARABESC (i otevřená prodloužená studie ARABESC‑OLE) potvrdila stejnou účinnost léku Hulio u pacientů s RA jako v případě referenčního přípravku. Této studie ve fázi III se zúčastnilo 728 dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní formou RA po dobu nejméně tří měsíců a užívajících metotrexát minimálně stejně dlouhé období. Pacienti byli randomizováni a léčeni kombinací metotrexát plus Hulio nebo metotrexát plus referenční přípravek (každý druhý týden). Primárním cílem bylo dosažení ACR20 ve 24. týdnu (definováno jako 20procentní zlepšení bolestivých a oteklých kloubů a zlepšení minimálně tří z pěti hodnocených složek). Dosažení ACR20 bylo ve 24. týdnu srovnatelné v obou liniích léčby – 74,4 procenta u kombinace s Huliem, 75,7 procenta v referenční skupině. Podobný byl i bezpečnostní profil léčby. Z původního počtu pokračuje v otevřené studii 645 pacientů po dobu 54 týdnů. U této studie byli pacienti randomizováni do skupin, kde buď zůstávali na původní léčbě (biosimilární nebo referenční produkt), nebo došlo ke switchi na alternativní produkt. Průběžné výsledky ukazují stejnou účinnost léčby u pacientů, kteří zůstali na původním léku, i u těch, u nichž byl změněn z originálu na biosimilární anebo naopak.

Adalimumab je v současné době nejprodávanějším biologikem, jehož prodej přinesl jen v Evropě v posledních 12 měsících (podle údajů IQVIA) 3,9 miliardy eur. Hulio je novým biosimilárním lékem k adalimumabu (Humira), který byl schválen pro 28 zemí EU, Norsko, Island a Lichtenštejnsko pro všechny indikace jako originální lék:

• u dospělých:

• revmatoidní artritida

• ankylozující spondylitida

• axiální spondyloartritida bez radiografické evidence ankylozující spondylitidy

• psoriatrická artritida

• psoriáza

• hidradenitis suppurativa

• Crohnova nemoc

• ulcerózní kolitida

• uveitida

• u dětí:

• polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (věk dva roky a více)

• entezitida spojená s artritidou (věk šest let a více)

• plaková psoriáza (věk čtyři roky a více)

• Crohnova nemoc (věk šest let a více)

• hidradenitis suppurativa (věk 12 let a více)

• uveitida (věk dva roky a více)

Podle odhadů by úspory, kterých by díky používání biosimilárních léků mohlo být v EU a USA v rozmezí let 2016–2020 dosaženo, mohly dosáhnout až 100 mld. eur.

Ekonomické dopady

Jak uvedla vedoucí lékařské divize společnosti Mylan Katinka Giezemanová, růst populace a její stárnutí přímo souvisejí s rostoucími náklady na zdravotní péči. V roce 2009 odhadované výdaje na léčbu nově diagnostikovaných nádorových onemocnění dosáhly 248 miliard dolarů. O tři roky později bylo celosvětově diagnostikováno více než 14 milionů nových případů těchto onemocnění a toto číslo bude narůstat, v roce 2035 podle očekávání dosáhne 24 milionů případů. Autoimunitní onemocnění, jako je RA nebo IBD, pak postihují pět až deset procent světové populace a některé z těchto chorob se dokonce řadí mezi deset nejčastějších příčin úmrtí u žen nad 65 let.

Mezi lety 2006–2014 se v zemích EU5 (Francie, Německo, Itálie, Španělsko, Spojené království) přístup pacientů k biologické léčbě zvýšil díky zavádění biosimilárních léků o 44 procent. Avšak vzhledem k vypršení patentové ochrany originálních léků, umožňujícímu vstup biosimilars, přichází nyní doba, kdy jich na trh bude vstupovat stále více. Očekává se, že díky jejich používání se v evropském zdravotnictví podaří v letech 2017–2022 ušetřit 15 miliard eur, což je částka postačující k zajištění práce více než 375 tisíc zdravotních sester v Evropě ročně.

„Pozitivní vliv biosimilárních produktů za posledních deset let je nezvratný. Do října 2018 bylo Evropskou komisí schváleno na 50 biosimilárních produktů a tyto léky mohou doložit klinickou zkušenost více než 700 milionů pacientodnů v Evropě za posledních deset let,“ uvedla dr. Giezemanová. Jak vysvětlila, vzhledem k tomu, že jde o biologický produkt, jeho vývoj a výroba je komplikovaná, trvá až devět let a vyžádá si na 250 testů kvality, přičemž ke schválení produktu je třeba srovnávacích klinických studií s originálním biologikem. I po zavedení na trh pak probíhají další postmarketingové studie orientované např. na výskyt nežádoucích účinků. Společnost Mylan má ve svých pipelinech vývoj dvacítky biosimilárních léků (onkologie, imunologie, endokrinologie, oftalmologie), přičemž čtyři byly již uvedeny na trh, z toho tři v Evropě. Pro zaregistrování a schválení těchto léků je nutné, aby klinické studie prokázaly stejnou klinickou farmakokinetiku, klinickou účinnost a stejné autoimunitní podmínky jako originální léčivo. Cena biosimilárních léků je přitom o 15–30 procent nižší.

Prostor pro změny

I když se v posledních dvou letech situace nepatrně zlepšuje, celkově přístup v zemích střední a východní Evropy k používání biosimilárních přípravků stále zaostává za vyspělými státy. Například v Polsku se dostává léčby adalimumabem jen procentu pacientů, kteří by z terapie měli prospěch, v Česku a na Slovensku jen pěti procentům. Používání biosimilars je v současné době velmi nekonzistentní a plně závisí na podmínkách jednotlivých zemí. Jak ukazuje nová studie EU ohledně pronikání biosimilars na trh, v zemích střední a východní Evropy např. v případě anti‑TNF dvakrát tolik pacientů užívalo lék, který potřebovali (1,98), díky biosimilars, a to bez jakéhokoli dopadu na rozpočet.

Pozitivním příkladem by mohla být Velká Británie, kde má podle doporučení být minimálně 90 procentům nových pacientů poskytnuta ta nejlepší biologická léčba během tří měsíců od zavedení biosimilars a minimálně 80 procentům dosavadních pacientů během 12 měsíců či dříve. I francouzský ministr zdravotnictví si vytyčil velmi ambiciózní plán – až 80procentní míru proniknutí biosimilars do biologické léčby do roku 2022.

Jak zajistit v zemích střední a východní Evropy lepší začlenění biosimilars

1. Kratší čas uvedení na trh – např. v ČR trvá stanovení ceny a náhrady pro evropsky schválený biologický výrobek tři měsíce, na Slovensku či v Polsku je tato doba ještě delší. Na rozdíl od toho existují země, např. Portugalsko, Velká Británie, Nizozemsko či Německo, kde totéž trvá maximálně čtyři týdny, v Irsku jen několik dnů.

2. Jasná pozice pokynů pro lékaře ohledně zaměnitelnosti biosimilárních/ biologických přípravků. Legislativa některých zemí, např. Polska či Chorvatska, to již začíná respektovat, avšak je třeba doporučení uplatňovat i v praxi.

3. Více stimulovat využití biosimilars, např. Polsko se od 1. srpna 2018 přidalo ke skupině zemí podporujících užívání biosimilars vydáním doporučení upřednostňovat biosimilars infliximabu, etanerceptu, trastuzumabu a adalimumabu s ohledem na potenciální úspory. Nově se nařízení začalo uplatňovat od 1. listopadu v nemocnicích, které, nakoupí‑li biosimilars, dostanou o 40 procent více na služby související s novým lékem.

4. Nechat se inspirovat zeměmi, jako jsou například Velká Británie, Německo či severské státy.

5. Zlepšovat informovanost a edukaci ohledně biosimilars.

Zdroj: MT