Eozinofilie – zánět, proliferace, reakce: Díl 2: Speciální klinické obrazy

SOUHRN

Pro primární eozinofilie byl navržen nadřazený pojem hypereozinofilní syndrom, který však není přesně definován. Různé klasifikační systémy primárních eozinofilií nejsou jednotné a budou pravděpodobně ještě pozměňovány. Průkaz fúzních genů PDGFR potvrzuje diagnózu primární eozinofilie (podle dřívějšího označení chronické eozinofilní leukémie). Lékem volby je imatinib. Hypereozinofilní syndrom je definován hlavně eozinofilií v krevním obraze > 1 500/μl a eozinofilní infiltrací/poškozením nejméně jednoho orgánu. Diagnóza chronické eozinofilní leukémie jinak nespecifikované (CEL‑NOS, chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified) vyžaduje průkaz blastů, přičemž nelze prokázat některý známý typ leukémie. Vždy je nutno vyloučit postižení srdce. Základem farmakoterapie jsou kortikosteroidy, k nimž mohou být přidána cytostatika nebo imunosupresiva. U maligních forem musí být pečlivě uvážena indikace k transplantaci kmenových buněk. Zvláštní případ představuje klonální proliferace T‑lymfocytů, která vyvolá neklonální eozinofilii. Fenotypizace T‑lymfocytů se provádí vyšetřením periferní krve. Je třeba pamatovat na možnost progrese do lymfomu. Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (syndrom Churga a Straussové) se vyznačuje eozinofilní infiltrací tkání a při plně rozvinutém klinickém obraze nekrotizující vaskulitidou malých cév. Pro diagnózu je směrodatná přítomnost průduškového astmatu, sinusitidy a plicních infiltrátů. Pacienti často uvádějí horečku a ztrátu hmotnosti, popřípadě myalgie. Laboratorně se zjišťuje zvýšení celkové koncentrace IgE, až v 70 % případů též pozitivita antineutrofilních cytoplazmatických protilátek (ANCA). U granulomatózy s polyangiitidou (morbus Wegener) se běžně vyskytuje mírná eozinofilie. Kromě příznaků ze strany horních dýchacích cest a plic lze dosti často prokázat postižení ledvin. Na rentgenovém snímku plic mohou být přítomny infiltráty, nodulární změny a kaverny. Alergická bronchopulmonální aspergilóza je imunologické onemocnění, při němž eozinofilní granulocyty představují hlavní faktor vyvolávající zánět. V diagnostice mají zvláštní význam zvýšené hodnoty celkových IgE a specifické protilátky třídy IgG. Léčba kortikosteroidy může být doplněna itraconazolem. Akutní eozinofilní pneumonie je závažné onemocnění, které nezřídka vyžaduje umělou ventilaci. Pro diagnózu má rozhodující význam bronchoalveolární laváž, protože nemusí být vždy přítomna eozinofilie v krevním obraze. Lékem volby jsou kortikosteroidy. Chronická eozinofilní pneumonie probíhá plíživě, prolongovaně. V některých případech chybí eozinofilie v krvi. Výskyt extrathorakálních příznaků diagnózu zpochybňuje. Charakteristické je rychlé zlepšení stavu při léčbě kortikosteroidy.

Klíčová slova: eozinofilie / diagnostika / terapie

Resümee

Der Überbegriff HES ist unscharf. Die verschiedenen Klassifikationssysteme sind nicht einheitlich und werden vermutlich noch weiter verändert werden. Der Nachweis von PDGFR‑Fusionsgenen sichert die Diagnose einer primären Eosinophilie (die frühere chronische eosinophile Leukämie). Imatinib ist die Therapie der Wahl. Das HES definiert sich wesentlich durch eine Bluteosinophilie von 1 500/μl und die Infiltration und Schädigung wenigstens eines Organs. Die CEL‑NOS weist zusätzlich Blasten auf, ohne dass eine weitere Differenzierung in eine bekannte Leukämieform gelingt. Eine kardiale Beteiligung sollte in jedem Fall ausgeschlossen werden. Basis der Therapie sind Steroide. Ergänzt werden kann die Therapie durch Zytostatika oder Immunsuppressiva. Bei malignen Formen muss auch eine Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden. Ein Sonderfall ist die klonale T‑Zellproliferation, die zu einer nicht klonalen Eosinophilie führt. Die T‑Zellen können im peripheren

Celý obsah článku najdete v časopisu Medicína po promoci číslo 1/2015

LITERATURA

1. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009;135:805–826.

2. Bain B, Fletcher S. Chronic eosinophilic leukemias and the myeloproliferative variant of the hypereosinophilic syndrome. Immunol Allergy Clin North Am 2007;27:377–388.

3. Bittmann I, Holl‑Ulrich K. Histomorphologie interstitieller Lungengerüstveränderungen und pulmonaler Vaskulitiden. Z Rheumatol 2009;68:639–649.

4. Campos LE, Pereira LF. Pulmonary eosinophilia. J Bras Pneumol 2009;25:561–573.

5. Celestin J, Frieri M. Eosinophilic disorders in various diseases. Curr Allerg Asthma Rep 2012;12:18–24.

6. Chusid MJ, Dale DC, West BC, et al. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975;54:1–27.

7. d’Elbée JM, Parrens M, Mercié P, et al. Hypereosinophilic syndrome – lymphocytic variant transforming into peripheral T‑cell lymphoma with severe oral manifestations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013;116:e185–e190.

8. Frankel SK, Cosgrove GP, Fischer A, et al. Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitis. Chest 2006;129:452–465.

9. Garret JK, Jameson SC, Thomson B, et al. Anti‑interleukin‑5 (Mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2004;113:115–119.

10. Harfi I, Schandené L, Dremier S, et al. Eosinophils affect functions of in vitro‑activated human CD3‑CD4+ T cells. J Transl Med 2013;11:112.

11. Helbig G, Wieczorkiewicz A, Dziaczkowska‑Suszek J, et al. T‑cell abnormalities are present at high frequencies in patients with hypereosinophilic syndrome. Hematologica 2009; 94:1236–1241.

12. Hellmich B, Holl‑Ulrich K, Gross WL. Hypereosinophiles Syndrom: aktueller Stand der Diagnostik und Therapie. Dtsch Med Wochenschr 2007;132:1892–1896.

13. Hellmich B, Holl‑Ulrich K, Gross WL. Hypereosinophiles Syndrom und Churg‑Strauss Syndrom. Internist 2008;49: 286–296.

14. Herrmann K, Gross WL, Moosig F. Extended follow‑up after stopping mepolizumab in relapsing/refractory Churg‑Strauss Syndrome. Clin Exp Rheumatol 2012;30:62–65.

15. Janz DR, O`Neal HR, Ely EW. Acute eosinophilic pneumonia: a case report and review of the literature. Crit Care Med 2009;37:1470–1474.

16. Kirsten D, Costabel U. Seltene Lungenkrankheiten. Großhansdorf, Inter‑Pneu‑Verlag 2002.

17. Klion A. Hypereosinophilic syndrome: current approach to diagnosis and treatment. Annu Rev Med 2009;60: 293–306.

18. Klion A. Eosinophilic myeloproliferative disorders. Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:257–263.

19. Klion A, Bochner BS, Gleich GJ, et al. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1292–1302.

20. Koczulla AR, Beutel B, Greulich T, et al. Allergische Reaktionen der Lunge. Internist 2012;53:924–933.

21. Lierman E, Selleslag D, Smits S, et al. Ruxolitinib inhibits transforming JAK2 fusion proteins in vitro and induces complete cytogenetic remission in t(8;9)(p22;p24)/PCM1‑JAK2‑positive chronic eosinophilic leukemia. Blood 2012;120:1529–1531.

22. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, et al. Genetically distinct subsets in ANCAassociated Vasculitis. NEJM 2012;367:214–223.

23. Macdonald D, Reiter A, Cross NC. The 8p11 myeloproliferative syndrome: a distinct clinical entity caused by constitutive activation of FGFR1. Acta Haematol 2002;107:101–107.

24. Marchand E, Cordier JF. Ideopathic chronic eosinophilic pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2006;27:134–141.

25. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. the American College of Rheumatology 1990 Criteria for the classification of Churg‑Strauss Syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990;33:1094–1100.

26. Metzgeroth G, Walz C, Score J, et al. Recurrent finding of the FIP1L1‑PDGFRA fusion gene in eosinophilia‑associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T‑cell lymphoma. Leukemia 2007;21:1183–1188.

27. Nutman TB. Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. Immunol Allergy Clin North Am 2007;27:529–549.

28. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1319–1325.

29. Patterson K, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Proc Am Thorac Soc 2010;7:237–244.

30. Patterson R, Greenberger PA, Harris KE. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2000;118:7–8.

31. Philit F, Etienne‑Mastroianni B, Parrot A, et al. Ideopathic acute eosinophilic pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1235–1239.

32. Poletti V, Costabel U, Casoni GL, et al. Rare infiltrative lung diseases: a challenge for clinicans. Respiration 2004;71:431–443.

33. Reiter A, Goede J, Metzgeroth G, Sperr WR, Valent P. Eosinophilie‑assoziierte Myeloproliferative Erkrankungen (MPN‑Eo)Leitlinie der DGHO, Stand September 2011.

34. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, et al. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med 1977;86:405–414.

35. Steer EJ, Cross NC. Myeloproliferative disorders with translocations of chromosome 5q31‑35: role of the platelet‑derived growth factor receptor Beta. Acta Haematol 2002;107:113–122.

36. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, IARC 2008;51 ff.

37. Tefferi A, Gotlib J, Pardanani A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point‑of‑care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc 2010;85: 158–164.

38. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal, idiopathic. Br J Haematol 2006;133:468–492.

39. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organisation Classification System for meloproliferative neoplasms. Order out of chaos. Cancer 2009;115:3842–3847.

40. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organisation Criteria and point‑ofcare diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22:14–22.

41. Vardiman J, Hyjek E. World Health Organisation Classification. Evaluation and genetics of the myeloproliferative neoplasm variants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:250–256.

42. Valtent P, Klion AD, Horny HP, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 2012;130:607–612.

43. Young M, Rodak R, Stüssi G, et al. Eosinophilie – Differentialdiagnose und Abklärung. Praxis 2009;98:797–806.

44. Zwerina J. Das Churg‑Strauss‑Syndrom. Z Rheumatol 2008;67:137–144.

KOMENTÁŘ

Marta Sobotková / Jiřina Bartůňková

Němečtí autoři nás v prvním dílu své práce seznámili s funkcí eozinofilních granulocytů s příčinami jejich elevace a také

navrhli vhodný diagnostický postup u pacienta s eozinofilií v krevním obraze. Nyní nám přinášejí přehled některých klinických jednotek asociovaných s eozinofilií, včetně jejich klinického obrazu, diagnostických kritérií a terapie.

První část je věnována primárním eozinofiliím. Z hlediska klasifikace panuje stále v této kategorii onemocnění nejednotnost, kterou autoři zmiňují, objasňují a snaží se o zpřehlednění.

Uvedené poznatky jsou plně aplikovatelné i v našich podmínkách. Přípravek imatinib je na našem trhu již řadu let a jednou z jeho terapeutických indikací, pro které je v současnosti registrován, je i léčba dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo s chronickou eozinofilní leukémií (CEL) s přeskupením FIP1L1‑PDGFR‑α.¹

Druhá část článku je věnována některým sekundárním eozinofiliím. Čtenáři si jistě povšimli změny názvů u primárních vaskulitid citovaných v textu. Tato skutečnost si možná zaslouží bližší vysvětlení. První mezinárodní konference v Chapel Hill v roce 1994 (CHCC 1994) ustanovila označení a definice nejběžnějších forem vaskulitid a byla dlouhá léta oficiálně používána. S pokroky v pochopení vaskulitid vznikla potřeba jejich nomenklaturu upravit a přidat kategorie nové, dosud nezařazené. Proto v roce 2012 proběhla v Chapel Hill nová konference (CHCC 2012), která nomenklaturu vaskulitid revidovala. Vaskulitidy lze v první řadě rozdělit na infekční, které jsou způsobeny přímou invazí patogenního agens do stěny cévy (např. syfilitická aortitida nebo rickettsiová vaskulitida), a neinfekční. Mezinárodní konference v Chapel Hill v roce 2012 klasifikuje pouze vaskulitidy, u kterých přímá invaze infekčního agens nebyla prokázána. Přesto jsou zde řazeny i ty vaskulitidy, u kterých vzniká cévní poškození druhotně v důsledku imunitní odpovědi mediované infekčním agens (např. kryoglobulinemická vaskulitida při hepatitidě C). Vaskulitidy jsou obdobně jako v CHCC 1994 klasifikovány podle kalibru postižených cév, ale CHCC 2012 navíc přihlíží i k patogenezi, patologickému nálezu, demografii a klinické manifestaci. Kromě změny názvu Wegenerovy granulomatózy na granulomatózu s polyangiitidou (GPA) a syndromu Churga a Straussové na eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou (EGPA), jak je patrné z výše publikovaného článku, je vhodné upozornit také na změnu označení Henochova‑Schönleinova purpura na IgA vaskulitida (IgAV) a Goodpastureova syndromu (choroby) na anti‑GBM (glomerular basal membrane) chorobu.²

Vzhledem k tomu, že němečtí autoři u klinických jednotek uvedených ve svém článku pečlivě zmiňují diagnostická kritéria, bylo by vhodné doplnit, že Americká revmatologická společnost (American College of Rheumatology) stanovila v roce 1990 kritéria i pro granulomatózu s polyangiitidou.

Kritéria pro GPA dle ARC z roku 1990 jsou následující:

1. Známky zánětu v nosní dutině či ústech. Konkrétně rozvoj bolestivých či nebolestivých ústních ulcerací či purulentní nebo krvavé nosní sekrece.

2. Abnormální nález na rtg hrudníku, zejména přítomnost fixovaných infiltrátů, nodulů a dutin.

3. Patologický nález v močovém sedimentu charakteru mikrohematurie či nález erytrocytárních válců.

4. Nález granulomatózního zánětu v bioptickém vyšetření. Granulomatózní změny mohou být lokalizovány ve stěně arterií, periarteriálně či extravaskulárně.

Diagnóza je považována za pravděpodobnou, pokud má pacient alespoň dvě ze čtyř uvedených kritérií. Pokud je tato podmínka splněna, je udávána senzitivita asi 88 % a specificita 92 %. V současné klinické praxi jsou již tato kritéria zastaralá, protože byla zaváděna ještě v době, kdy nebylo široce dostupné vyšetření protilátek ANCA. Dnes jsou užívána k zařazování pacientů do klinických studií, a jsou proto snahy o vypracování nových kritérií.³

Článek německých autorů by dále jistě zasluhoval i přiblížení alergických onemocnění, která jsou ve vyspělých zemích nejčastější příčinou eozinofilie, ale probrat tuto rozsáhlou problematiku není v rámci krátkého komentáře možné. V obou dílech svého článku také autoři opominuli jako možnou příčinu eozinofilie primární imunodeficity, které je vždy třeba brát v úvahu zejména v pediatrii. V našem komentáři k prvnímu dílu již tuto skutečnost zmiňujeme. Nyní v komentáři ke článku zaměřenému na jednotlivé klinické jednotky bychom měly tyto diagnózy manifestující se zpravidla již v časném dětství čtenářům alespoň v krátkosti přiblížit.

Nejzávažnější z nich je syndrom Omennův. Onemocnění je jednou z forem těžkého kombinovaného imunodeficitu (SCID) a projevuje se záhy po narození vysokou náchylností k infekcím, erytrodermií, průjmy, lymfadenopatií a splenomegalií. Kůže a sliznice střeva jsou infiltrovány oligoklonálními T‑lymfocyty, které mají charakter Th2 lymfocytů a jejich produkty (IL‑4 a IL‑5) způsobují eozinofilii a vysokou koncentraci IgE. Choroba je autosomálně recesivně dědičná a její podstata u většiny případů tkví v hypomorfní mutaci genu pro rekombinázy RAG‑1 a RAG‑2 (11p13), které se podílejí na tvorbě imunoglobulinů a T‑buněčného receptoru. Jedinou kauzální léčbou je v současnosti transplantace kostní dřeně.⁴

Dalším primárním imunodeficitem, pro který je typická eozinofilie, je hyper‑IgE‑syndrom (HIES). Onemocnění je také známo jako syndrom Jobův nebo syndrom Buckleyové a projevuje se kromě eozinofilie a vysoké koncentrace IgE zejména infekcemi vyvolanými Candida albicans a Staphylococcus aureus postihujícími hlavně kůži a plíce. Genetická podstata dlouho nebyla známa. Dnes již víme, že nejčastější, autosomálně dominantní forma onemocnění, která je také sdružena s abnormalitami pojivové tkáně a skeletu, je podmíněna mutací genu pro signalizační protein STAT3, který je mimo jiné nezbytný pro diferenciaci Th17 lymfocytů.⁵ Mnohem vzácnější jsou autosomálně recesivně dědičné formy, u kterých je kromě hypereozinofilie a recidivujících kožních a plicních infekcí také zvýšená vnímavost k infekcím virovým, zejména herpetickým. Oproti tomu abnormality skeletu a pojivové tkáně jsou u autosomálně recesivní varianty vzácné. Většina případů autosomálně recesivní formy HIES je způsobena mutací DOCK8, jehož dysfunkce pravděpodobně zodpovídá za porušené proliferační schopnosti CD4+ a CD8+ T‑lymfocytů a paměťových T‑ i B‑lymfocytů.⁶ Léčba HIES je symptomatická a spočívá v agresivní antibiotické terapii a profylaxi.

S eozinofilií je spojován i syndrom Wiskottův‑Aldrichův. Jde o recesivně dědičné onemocnění vázané na chromosom X, které se projevuje klasickou triádou příznaků: trombocytopenií s malými destičkami, ekzémem a imunodeficiencí. Kromě toho mají pacienti i vyšší riziko vzniku autoimunitních poruch a malignit. Choroba je podmíněna mutací genu pro Wiskott‑Aldrich syndrome protein (WASp), který je exprimován výhradně hematopoetickými buňkami a hraje roli v reorganizaci aktinových filament cytoskeletu. Jedinou kauzální léčbou je v současnosti transplantace kostní dřeně.⁷

Dále bychom se mohli ještě zastavit u syndromu DRESS, který autoři v prvním díle svého článku v rámci polékových eozinofilií zmiňují, ale blíže nevysvětlují. Proto se o to pokusíme zde. Zkratka DRESS vychází z anglického označení drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, což lze přeložit jako léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky nebo lékový hypersenzitivní syndrom (drug‑induced hypersenzitivity syndrome, DIHS), jak je DRESS také někdy nazýván. Jde o závažnou, léky indukovanou reakci, která může být život ohrožující a zahrnuje kožní symptomatologii, horečku, lymfadenopatii, hematologické abnormality (eozinofilii a výskyt atypických lymfocytů) a orgánové postižení. Onemocnění se obvykle manifestuje dva až šest týdnů od začátku podávání léku. Mezi léky, které syndrom nejčastěji způsobují, jsou nejčastěji zmiňována aromatická antikonvulziva (fenytoin, carbamazepin, fenobarbital), ale vyvolat ho mohou i některá antidepresiva, sulfonamidy, antibiotika, protizánětlivé léky či antihypertenziva. Patogeneze zatím není přesně objasněna a nejspíš se na ní podílí více mechanismů. Pravděpodobně zde hraje roli vrozená porucha metabolismu vedoucí k tvorbě reaktivních metabolitů a následné imunologické reakci a reaktivaci herpesvirů, jako je EBV a HHV‑6 a HHV‑7. Základem terapie je ukončení podávání léku a podávání kortikosteroidů, které mohou být aplikovány s intravenózními imunoglobuliny a někdy i ganciclovirem.^8,9

Závěrem lze říci, že 2. díl článku Eozinofilie – zánět, proliferace, reakce přináší moderní a komplexní pohled na některé klinické jednotky asociované s eozinofilií, jejich diagnostiku i léčbu a přináší užitečné poznatky, které jsou plně aplikovatelné i v našich podmínkách.

MUDr. Marta Sobotková;

prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc.

Ústav imunologie 2. LF UK a FN v Motole, Praha

LITERATURA

1. Glivec. Souhrn údajů o přípravku [online]; Novartis Pharma GmbH; http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/ EPAR_‑_Product_Information/human/000406/WC500022207.pdf

2. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1–11.

3. Khan I, Watts RA. Classification of ANCA‑associated vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2013;15:383.

4. Schwartz RA. Omenn Syndrome Treatment & Management [online], updated 7. 11. 2014, www.emedicine.com

5. Freeman AF, Holland SM. The Hyper IgE Syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:277–291.

6. Grimbacher B, Woellner C. Autosomal recessive hyper‑IgE syndrome. [online], updated 7/2012, www.orphanet.com

7. Dibbern DA, Jr. Wiskott‑Aldrich Syndrome Differential Diagnoses. [online], updated 5. 12. 2014, www.emedicine.com

8. Cacoub P, Musette P, Descamps V. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med 2011;124:588–597.

9. Criado PR, Avancini J, Santi CG, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a complex interaction of drugs, viruses and the immune system. Isr Med Assoc J 2012;14:577–582.

Zdroj: Medicína po promoci