Endokanabinoidní systém a kardiometabolické riziko

Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který sestává z kanabinoidních receptorů CB₁ a CB₂, jejich endogenních ligandů (endokanabinoidů) a enzymů pro jejich biosyntézu a degradaci [1]. K nejvíce studovaným endogenním ligandům kanabinoidních receptorů, které se váží na CB₁ receptory a aktivují je, patří: anandamid

(N arachidonoylethanolamid), sn-2 arachidonoylglycerol (2-AG) [2], noladin ether

(2 arachidonoylglycerylether), virodhamin (O arachidonoylethanolamin) a

N arachidonoyldopamin. Mezi endogenní kanabinoidy jsou často řazeny i palmitoylethanolamid nebo okeanid a další. Tyto endogenní působky jsou svou strukturou blízké eikosanoidům. Jako lipofilní signální molekuly jsou syntetizované de novo z membránových fosfolipidů v odezvě na postsynaptickou depolarizaci nebo aktivaci metabotropních glutamátových receptorů [3]. Z mimobuněčného prostoru jsou působky odstraňovány selektivním saturovatelným systémem zpětného vychytávání a poté jsou nitrobuněčně hydrolyzovány. Receptory CB₁ se nacházejí v srdci a cévním systému, kde působí vasodilataci [4], endoteliální růst [5], proliferaci a angiogenezi. V řadě dalších orgánů se podílejí na kontrole energetického metabolismu, např. v mozku, tukové tkáni [6], gastrointestinálním traktu, játrech a kosterních svalech. CB₂ receptory jsou primárně exprimovány v imunitním systému a nezdá se, že by sehrávaly klíčovou roli v energetické homeostáze nebo řízení příjmu potravy. Oba podtypy receptorů působí přes G proteiny negativně na adenylátcyklázu a pozitivně na mitogenem aktivovanou proteinkinázu. Endokanabinoidy netvoří v buňkách zásoby, jak je tomu u jiných neurotransmiterů. Vznikají jako okamžitá reakce na fyziologický (depolarizace neuronu) nebo patologický stimulační podnět, které vedou k aktivaci enzymů syntetizujících endokanabinoidy. I přes toto zjištění existují důkazy o několika místech v mozku, kde je endokanabinoidní systém trvale aktivní [7]. Jde o oblasti kontroly energetické rovnováhy, a proto se zvažuje souvislost endokanabinoidního systému s ovlivňováním příjmu potravy a ukládáním zásob energie.

Centrální účinky aktivace CB₁ receptorů

Endokanabinoidy vzájemně působí na centrální i periferní signály, které regulují energetickou homeostázu, působí na periferní aferentní signály, pronikají k neuropeptidům v hypothalamu a regulují příjem a výdej energie [8]. Centrálními místy regulace příjmu potravy jsou jádra hypothalamu, včetně nucleus paraventricularis, laterálního hypothalamu a nucleus arcuatus, dále centra pro motivaci a ovlivnění chování v předním mozku a zadní vagový komplex v mozkovém kmeni. Střevní peptid ghrelin a peptid YY (známý jako PYY) působí lokálně na vagové aferenty a na nucleus arcuatus, jejichž prostřednictvím pravděpodobně ovlivňují přijem potravy. Signalizací do CNS a lokálními metabolickými účinky se endokanabinoidní systém podílí na regulaci energetické rovnováhy a metabolismu lipidů a sacharidů. Příkladem může být snížení syntézy adiponectinu v tukové tkáni a zásah do syntézy mastných kyselin a lipogenezi v játrech. Důležitým centrálním účinkem aktivace CB₁ receptorů je ovlivnění energetické rovnováhy a příjmu potravy. Za normálních podmínek snižuje příjem potravy koncentrace endokanabinoidů v hypothalamu, zatímco hladovění je zvyšuje. Zdá se, že endokanabinoidní systém působí v mozku na dvou úrovních. Podporuje motivaci k vyhledávání potravy a je silným popudem k přijímání potravy (prostřednictvím mezolimbických mechanismů). K pochopení duálního působení endokanabinoidního systému v mozku je nutno rozlišovat fakt, že hypothalamus ve větší míře reguluje úroveň pocitu hladu a sytosti a signalizaci této rovnováhy, kdežto limbický systém ovlivňuje především potravinové chování a jeho motivační aspekty, např. smyslovou přitažlivost jídla [9]. Změny koncentrace endokanabinoidů v hypothalamu ukazují negativní korelaci ke změnám koncentrace leptinu v krvi, hormonu, kterému se přisuzuje klíčová úloha v regulaci orexigenních a anorexigenních signálů v hypothalamu [10].

Periferní účinky aktivace CB₁ receptorů

Kromě centrálního působení endokanabinoidů se pozornost zaměřuje i na periferní funkce v jednotlivých tkáních, na modulaci jaterní lipogeneze, glukózovou homeostázu a metabolismus tukové tkáně [11]. Aktivací CB₁ receptorů se u myšího modelu zvýšila exprese genů lipogenního transkripčního faktoru SREBP-1c a příslušných lipogenních enzymů (syntáza mastných kyselin a acethyl-CoA karboxyláza-1). Podání agonistů CB₁ receptorů má za následek zvýšení de novo syntézy mastných kyselin v jaterní tkáni nebo v izolovaných hepatocytech, které exprimují CB₁ receptory. Naproti tomu popsané účinky ani následný rozvoj jaterní steatózy nebyly pozorovány u CB₁ „knock out“ myší [12]. Po podávání vysokotukové diety byl u CB₁ „knock out“ myší pozorován menší pokles glykémie po intraperitoneálním podání inzulinu ve srovnání s „wild-typem“ zvířat. V dalších experimentálních studiích ovlivnila přítomnost CB₁ receptoru vychytávání glukózy v izolovaném kosterním svalu, což může být známkou vlivu na glukózovou homeostázu [13]. Bylo prokázáno, že stimulace CB₁ receptorů souvisí se zvýšením exprese lipoproteinové lipázy v tukové tkáni, s down-regulací (snížením) produkce adiponectinu v bílé tukové tkáni a snížením exprese AMP kinázy ve viscerální tukové tkáni [14].

Společná cesta centrálních a periferních účinků endokanabinoidů

Předpokládá se propojení periferních a centrálních účinků endokanabinoidů na regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Nové poznatky nasvědčují tomu, že existuje společný mechanismus řízený endokanabinoidy, který působí periferně na lipogenezi a centrálně ovlivňuje příjem potravy. Zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru SREBP-1c a s ním asociovaných enzymů, acethyl-CoA karboxylázy-1 (ACC1) a syntázy mastných kyselin (FAS) v játrech a v hypothalamu [15]. Aktivace CB₁ receptorů v játrech hraje důležitou roli při zvýšené produkci sérových lipidů, rozvoji jaterní steatózy a pravděpodobně i dietou indukované obezity. Stimulace stejných receptorů v hypothalamu může vést ke zvýšení příjmu potravy. V játrech vede vysokotuková dieta ke zvýšení aktivity CB₁ receptorů a zvýšení koncentrace anandamidu a ke snížení aktivity hydrolázy amidů mastných kyselin (FAAH), primárního enzymu odpovědného za katabolismus anandamidu. Stimulace CB₁ receptoru vede ke zvýšení exprese transkripčního faktoru SREBP-1c a souvisejících enzymů acethyl-CoA karboxylázy- 1 a syntázy mastných kyselin. Stimulace této cesty pak zvýší množství de novo vytvářených mastných kyselin v játrech a následně vede k častějšímu výskytu jaterní steatózy a obezity. Zdá se pravděpodobné, že obě tyto cesty endokanabinoidního systému sehrávají důležitou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti a lipidového profilu v podmínkách obezity [12,15].

Předpokládá se, že inhibice tohoto systému by mohla řešit redukci nadměrné hmotnosti, ev. prevenci obezity a zlepšení rizikového profilu pacientů s metabolickým syndromem a následně i snižování kardiometabolického rizika a rizika vzniku diabetu 2. typu. Rimonabant působí jako selektivní blokátor receptorů CB₁ a pomáhá optimalizovat funkci narušeného endokanabinoidního systému. U lidí s nadváhou tedy způsobuje úbytek hmotnosti, zmenšení odvodu pasu a zlepšuje metabolismus lipidů a glukózy.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2008, strana KA14

Zdroj: