EMPA‑REG OUTCOME – první kardiovaskulární studie ve třídě gliflozinů
Léčba diabetu za posledních několik let udělala obrovský krok vpřed. Na poli farmakoterapie přišla celá řada nových přípravků s různými mechanismy účinku, jejichž účinnost na pokles glykémie a všeobecná bezpečnost byla prokázána v mnoha studiích na velkém počtu pacientů. Mnohá nová antidiabetika již v algoritmech léčby diabetu našla své pevné místo, nicméně vývoj dalších antidiabetik a výsledky nových studií vedou k úvahám o nových terapeutických přístupech a otevírají k tomuto tématu širší diskusi. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME byla testována kardiovaskulární (KV) bezpečnost empagliflozinu. Tato první kardiovaskulární studie ve třídě gliflozinů přinesla na společném poli diabetologie a kardiologie zcela nečekaně pozitivní výsledky, které do jisté míry zaskočily i řadu předních odborníků a vedly je k úvahám o způsobu, jak nová data interpretovat.
Diskuse, která se po všech nečekaných objevech obvykle otevírá, je jistě namístě a je dokonce nutná ke správnému zařazení nových poznatků do klinické praxe. Je ovšem vždy s výhodou, pokud je tato diskuse postavena na obecně akceptovaných východiscích a na faktech a důkazech, které nám moderní medicína přináší. Jaká jsou tedy východiska a fakta ve studii EMPA‑REG OUTCOME?
Principy testování kardiovaskulární bezpečnosti antidiabetik
Hlavním cílem léčby diabetu je prevence pozdních komplikací, tedy zabránění rozvoji nebo oddálení vzniku mikrovaskulárních komplikací diabetu v dlouhodobém časovém horizontu. Mnohé studie bezpečně prokázaly pozitivní vliv těsné kompenzace diabetu na ovlivnění těchto mikrovaskulárních komplikací. V dlouhodobém časovém horizontu se projevuje i tzv. metabolická paměť organismu, která i po mnoha letech pozitivně ovlivňuje rozvoj mikro‑ i makrovaskulárních komplikací. V krátkodobém horizontu několika let antidiabetické léčby však dosud pozitivní ovlivnění makrovaskulárních komplikací prokázáno nebylo. Některé studie dokonce ukázaly, že příliš těsná kompenzace diabetu může být u rizikových pacientů nebezpečná a naopak může mortalitní riziko zvýšit.
Prokázání kardiovaskulární bezpečnosti antidiabetik je dnes jedním ze základních požadavků regulačních úřadů. K tomuto účelu je nutné provést prospektivní randomizovanou a dvojitě zaslepenou studii trvající minimálně 18 měsíců u populace pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Srovnává se standardní terapie s přidaným placebem proti standardní terapii s přidanou účinnou látkou. Cílem studie není ukázat efekt aktivní látky na kompenzaci diabetu, naopak, kompenzace diabetu by měla být v obou větvích studie srovnatelná – k tomu slouží možnost upravit antidiabetickou léčbu jak v placebové, tak i v aktivní větvi studie. Pacienti jsou léčeni na základě jejich individuálních cílů ke konkrétní hodnotě glykovaného hemoglobinu. Délka studie je ovlivněna hlavně požadavkem na dostatečný počet kardiovaskulárních příhod, který je vypočítán statistickými metodami tak, aby studie měla dostatečnou sílu a její výsledky byly validní. Studie končí po dosažení předdefinovaného počtu příhod a teprve poté mohou být výsledky statisticky zpracovány. Tyto požadavky platí pro všechny studie v diabetologii, které mají za cíl prokázat KV bezpečnost antidiabetik.
Uspořádání studie EMPA‑REG OUTCOME a charakteristika studijní populace
Studie EMPA‑REG OUTCOME je zatím poslední z řady KV bezpečnostních prospektivních studií a její výsledky byly zveřejněny v září letošního roku na kongresu EASD ve Stockholmu. Celkem v ní bylo léčeno 7 020 pacientů s diabetem 2. typu ve vysokém KV riziku. Ti byli rozděleni do tří skupin srovnatelných počtem pacientů, výchozí hodnotou HbA1c (přibližně 8,1 % dle DCCT), průměrným věkem (63 let) nebo průměrným BMI (30,7 kg/m2). V jedné větvi bylo podáváno ke standardní terapii placebo, ve druhé empagliflozin v dávce 10 mg a ve třetí větvi empagliflozin v dávce 25 mg. Skupiny byly srovnatelné i z pohledu antidiabetické léčby a léčby KV rizikových faktorů (tabulka 1). Za zmínku stojí, že studii dokončila neobvykle velká část pacientů (97,0 procenta) a u 99,2 procenta pacientů byl na konci studie znám jejich vitální stav. Průměrná doba sledování pacientů byla více než 3,1 roku v placebové větvi a 3,2 roku ve skupině pacientů, kteří užívali empagliflozin. Jde tedy o zatím nejdelší cílenou KV studii v diabetologii – ve druhé nejdelší KV studii TECOS byli pacienti sledováni po průměrnou dobu 3,0 roku.
Výsledky studie
Jak již bylo zmíněno výše, cílem studie nebylo prokázat efekt empagliflozinu na snížení glykémie ve srovnání s placebem. Lékaři proto měli za úkol po ukončení třetího měsíce léčby upravovat antidiabetickou medikaci ke konkrétní hodnotě glykovaného hemoglobinu. Intenzifikace terapie probíhala jak v placebové, tak v obou empagliflozinových větvích. Je jasné, že častěji bylo nutné upravovat terapii v placebové větvi, stejně jako v ostatních KV studiích s antidiabetiky. Intenzifikace terapie probíhala nejčastěji pomocí inzulinu, DPP‑4 inhibitorů a sulfonylurey. Nově zahájilo léčbu inzulinem v placebové větvi 11,5 procenta pacientů, DPP‑4 inhibitorem 8,3 procenta a sulfonylureou 7,0 procenta pacientů (tabulka 2). Na konci studie byl rozdíl v HbA1c mezi placebem a empagliflozinem 0,24 procenta u dávky 10 mg a 0,36 procenta u dávky 25 mg. U pacientů léčených empagliflozinem došlo také ke statisticky významnému poklesu tělesné hmotnosti pacientů a ke snížení jejich krevního tlaku, aniž by byl současně pozorován vzestup jejich srdeční frekvence. Došlo k mírnému vzestupu LDL i HDL cholesterolu.
Efekt empagliflozinu na kardiovaskulární cíle
Riziko primárního složeného tříbodového cíle (smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) bylo u pacientů, kteří užívali empagliflozin (mezi oběma dávkami empagliflozinu nebyl statisticky významný rozdíl, proto mohly být obě větve analyzovány souhrnně) spolu se standardní antidiabetickou léčbou, statisticky významně nižší o 14 procent (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,04 pro superioritu). Superiority v primárním cíli bylo dosaženo především díky snížení rizika smrti z KV příčin o 38 procent ve skupině pacientů užívajících ke standardní terapii empagliflozin (graf 1).
Ve výskytu nefatálních IM a nefatálních cévních mozkových příhod nebyl statisticky významný rozdíl. Sledováno bylo i riziko hospitalizace pro srdeční selhání, které při léčbě empagliflozinem pokleslo o 35 procent (HR = 0,65; 95% CI 0,50–0,85; p = 0,0017) ve srovnání s placebem. Celková mortalita se při užívání empagliflozinu snížila ve srovnání s placebem o 32 procent (HR = 0,68; 95% CI 0,57–0,82; p < 0,0001).
Všeobecná bezpečnost empagliflozinu
Celkový výskyt všech nežádoucích příhod byl ve všech léčených skupinách srovnatelný. Stejně tomu bylo i v případě výskytu hypoglykémií (v placebové větvi u 27,9 procenta pacientů, empagliflozin 10 mg 28,0 procenta, empagliflozin 25 mg 27,6 procenta) včetně závažných hypoglykémií (placebo 1,5 procenta, empagliflozin 10 mg 1,4 procenta, empagliflozin 25 mg 1,3 procenta). Empagliflozin tedy riziko hypoglykémie nezvyšoval a podobně nebyl pozorován ani vyšší výskyt hypoglykémie v placebové větvi. Výskyt infekcí močových cest, který je s glifloziny často spojován, byl srovnatelný s placebem – empagliflozin jejich výskyt nezvýšil. Mírné zvýšení bylo pozorováno pouze u infekcí zevního genitálu (v placebové větvi u 1,8 procenta pacientů, empagliflozin 10 mg 6,5 procenta, empagliflozin 25 mg 6,3 procenta). Výskyt volumové deplece, diabetické ketoacidózy nebo zlomenin byl nízký, zcela srovnatelný s placebem. Ve skupině léčené empagliflozinem byl ve srovnání s placebem pozorován větší vzestup hematokritu (z 0,41 na 0,42 v placebové větvi vůči zvýšení z 0,41 na 0,46 v empagliflozinové větvi) – tyto hodnoty byly však stále v normálním rozmezí. Během studie nedošlo ke změně v elektrolytech v placebové ani v empagliflozinové větvi. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME byla tedy potvrzena dlouhodobá bezpečnost empagliflozinu.
Alternativní interpretace studie EMPA‑REG OUTCOME
Někteří odborníci vyjadřují na data studie EMPA‑REG OUTCOME jiný pohled. Ten je ve zkratce následující: empagliflozin má neutrální vliv na kardiovaskulární riziko, hlavní příčinou výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME jsou hypoglykémie navozené sulfonylureou a/nebo inzulinem v placebové větvi, které byly nově nasazovány a/nebo jejich dávky zvyšovány při titraci antidiabetické léčby. Tato teorie však není ani logická, ani správná. Z mortalitního grafu je zřejmé, že k oddělování křivek mezi placebovou a empagliflozinovou větví začalo docházet velmi časně, již před započetím třetího měsíce léčby, ještě dříve, než podle protokolu studie mohla být navyšována antidiabetická léčba. Navíc v placebové větvi nebylo pozorováno více hypoglykémií než u pacientů léčených empagliflozinem. Pozitivní výsledek studie EMPA‑REG OUTCOME tedy nemohl být ovlivněn potenciálními nežádoucími účinky přídavné antidiabetické terapie v placebové větvi, což ostatně spolehlivě vyloučily i separátní analýzy rizika KV příhod u pacientů léčených inzulinem nebo sulfonylureou ve studii EMPA‑REG OUTCOME (KV riziko bylo redukováno ve všech skupinách pacientů srovnatelně, nezávisle na jejich přídatné léčbě). Ale i v případě, že by výše zmíněná alternativní teorie byla správná, musela by významným způsobem posunout pohled na empagliflozin pozitivním směrem. Stejným způsobem jako EMPA‑REG OUTCOME bychom totiž museli přehodnotit výsledky ostatních kardiovaskulárně zaměřených studií s novými antidiabetiky. Všechna nová antidiabetika (gliptiny a GLP‑1 agonisté) dosud vyšla v bezpečnostních KV studiích non‑inferiorně, tj. srovnatelně s placebem (včetně titrace antidiabetik v placebové větvi). Jejich výsledky by tudíž musely být interpretovány tak, že jsou stejně škodlivá jako navýšení SU a/nebo inzulinu v jejich placebových větvích. Empagliflozin by tudíž zůstal jediným bezpečným moderním antidiabetikem. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME navíc mohly být k intenzifikaci antidiabetické léčby v placebové větvi přidávány i gliptiny, ve skutečnosti jich bylo přidáno více než sulfonylureových preparátů – znamená to tedy, že i gliptiny jsou ve srovnání s empagliflozinem škodlivé? Ovšemže ne, ale výše zmíněná alternativní interpretace studie EMPA‑REG OUTCOME k podobnému pohledu přímo vybízí.
Závěr
Empagliflozin je zatím jediné antidiabetikum, u kterého bylo v cílené kardiovaskulárně zaměřené studii prokázáno snížení mortality u pacientů s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. V současné době není jasné, zda se může jednat o „class effect“ gliflozinů, odpověď na tuto otázku mohou přinést až další kardiovaskulárně zaměřené studie s jinými glifloziny. Empagliflozin snížil mortalitu z KV příčin o 38 procent, riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 35 procent a celkovou mortalitu o 32 procent po přidání ke standardní antidiabetické terapii u pacientů, kteří již měli běžně léčené kardiovaskulární rizikové faktory. Diabetologové tak mají konečně k dispozici lék, který kromě pozitivního efektu na glykémii a z něho vyplývajícího snížení rizika mikrovaskulárních komplikací v dlouhodobém horizontu snižuje i v krátkodobém časovém horizontu kardiovaskulární a celkovou mortalitu pacientů s DM 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Časné oddělení mortalitních křivek a neutrální vliv empagliflozinu na tradiční aterosklerotické komplikace (infarkty a mozkové příhody) jasně svědčí pro fakt, že ve studii EMPA‑ ‑REG OUTCOME nebyla ovlivněna ateroskleróza (což ani patrně nikdo nečekal), ale jiné, možná i zatím neprobádané nebo dosud neznámé mechanismy, které zvyšují mortalitu pacientů s diabetem ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Je to dobrý signál, že podobné mechanismy existují, že jsou ovlivnitelné a že mohou vést k výraznému snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2. typu.
Literatura:
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA‑REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
2. Supplement to: Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Zdroj: