Eliminace NÚ cestou k těsné kompenzaci DM

Dosažení normoglykémie bývá v reálné praxi někdy obtížné, neboť čím více se glykémie blíží fyziologickým hodnotám, tím více se do popředí dostávají nežádoucí účinky léčby, a to zejména riziko hypoglykémie. Ta se tedy jeví jako hlavní a velmi podstatná překážka bránící dosažení těsné kompenzace. Možnostem dosažení lepší kompenzace bez hypoglykémií a dalších nežádoucích účinků léčby se věnovalo satelitní symposium společnosti Novo Nordisk během letošních Diabetologických dnů v Luhačovicích.

O subjektivních limitech i objektivních překážkách spojených s klasickou diabetologickou terapií hovořil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole, v další přednášce se prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze věnoval stále aktuálnější otázce v diabetologii – ovlivnění kardiovaskulárního rizika v souvislosti s podáváním GLP‑1 analog – a na závěr představila doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z Gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové některé modelové situace pro samostatné nebo kombinované využití inkretinových analog a inzulinu v léčbě diabetu 2. typu.

Hypoglykémie straší jak pacienta, tak lékaře

Obava z hypoglykémie je psychologická bariéra, která brání účinnému zvládání diabetu a zasahuje jak pacienta, tak ošetřujícího lékaře. Na druhou stranu bylo zjištěno, že až 85 % pacientů svého lékaře během kontrolních návštěv neinformuje o lehkých a středně těžkých hypoglykemických příhodách. U téměř 30 % nemocných s diabetem 2. typu vzrostla obava z dalších hypoglykemických příhod po zkušenosti s lehkou nebo středně těžkou hypoglykémií. Výsledkem je, že někteří z nich si sami snižují dávky inzulinu, což vede ke zhoršení jejich kompenzace a zvyšuje riziko s tím spojené. Je třeba podotknout, že hypoglykémie se může rozvinout v jakékoli denní situaci, přičemž každý z pacientů prožívá její symptomy různě.

„Předpokládáme, že jen naprostá menšina diabetiků 2. typu se nechce léčit a vědomě bezdůvodně ignoruje doporučení lékaře. Většina nemocných, jejichž adherence k léčbě není úplně 100%, se obává nežádoucích účinků léčby, mezi něž nejčastěji patří vzestup hmotnosti, špatná tolerance, ale především hypoglykémie. Její riziko roste s extenzí terapie a délkou trvání diabetu. Pokud se hodnoty glykémie diabetika pohybují kolem 15 až 20 mmol/l, pacient jejich kolísání nijak subjektivně nepociťuje. V okamžiku, kdy se ale snažíme o těsnou kompenzaci diabetu, riziko vzniku hypoglykémie výrazně vzrůstá, protože kolísání hodnot glykémie může mít rozptyl až plus minus 3 mmol/l. To je také důvod, proč se o riziku hypoglykémie intenzivněji hovoří až v poslední době, kdy jednoznačně dominuje snaha o těsnou kompenzaci diabetu, vysvětluje prof. Kvapil.

Negativní konsekvence spojené s hypoglykémií zahrnují zvýšený strach z opakování hypoglykemických příhod, snížený pocit zdraví a tím i kvality života a v neposlední řadě také pokles produktivity práce. V praktické rovině ovlivňují obavy z hypoglykémie také využití terapie, a to jak na straně pacienta, tak lékaře. Objevuje se zpožďování či odmítání nasazení inzulinu nebo jiné intenzifikované terapie a samozřejmě tyto obavy ovlivňují adherenci k terapeutickému režimu.

Inkretiny představují bezpečnou a efektivní alternativu

Řešením, jak obavy ze vzniku hypoglykémie překonat, je podání inkretinů, hormonů uvolňovaných v GIT po požití potravy. U většiny pacientů s diabetem 2. typu je jejich účinek snížen, nebo dokonce zcela chybí. Inkretiny (analoga glucagon‑like peptidu 1, GLP‑1, nebo DPP4 inhibitory) především pomáhají regulovat glykémii, uvolňují se po jídle, stimulují pankreas k produkci inzulinu, navozují pocit sytosti a zpomalují vyprazdňování žaludku po jídle. Při podání inkretinů je riziko hypoglykémie obecně velmi malé, díky tomu, že jejich podání způsobí zvýšení sekrece inzulinu pouze v případě normo‑ či hyperglykémie, zatímco při poklesu pod hranici normoglykémie zvyšování sekrece inzulinu ustává. „Potvrzují to i klinické studie například s liraglutidem, dlouhodobě účinkujícím analogem GLP‑1, ve studii LEAD 4, po jehož podání měli pacienti dokonce nižší počty hypoglykemických příhod než u placeba, to platí jak pro dávky liraglutidu 1,2 mg, tak 1,8 mg. V porovnání s glimepiridem bylo riziko vzniku hypoglykémie po liraglutidu statisticky vysoce signifikantně nižší (p < 0,0001), přičemž vyšší incidence hypoglykémie po glimepiridu byla zejména při nižším glykovaném hemoglobinu,“ říká prof. Kvapil a dodává: „Nová moderní terapie boří stará dogmata. Dnes již není pravdou, že lepší kompenzace musí být současně vykoupena zvýšeným rizikem hypoglykémie. Moderní terapie diabetu v sobě snoubí vysokou míru účinnosti a bezpečnosti.“

Do popředí se dostává kardiovaskulární bezpečnost

Hypoglykémie je jedním z nejvýznamnějších nežádoucích účinků antidiabetické terapie, nicméně je zcela zjevné, že diabetologové se čím dále častěji zabývají i otázkou ovlivnění kardiovaskulárního rizika. S důrazem na těsnou kompenzaci diabetu a také v souvislosti s výsledky studie ACCORD, která byla předčasně ukončena kvůli vyššímu riziku úmrtí ve skupině diabetiků, kde se investigátoři intenzivní terapií snažili dosáhnout přísnějšího cíle HbA1c, v porovnání se standardní léčbou, se stává stále aktuálnější otázka kardiovaskulární bezpečnosti podávané antidiabetické terapie. Jak ji ovlivňují GLP‑1 analoga, se snažil ve svém sdělení zmapovat prof. Haluzík. Připomněl, že účinky GLP‑1 terapie mohou být komplexnější, než si odborníci zpočátku mysleli. GLP‑1 receptor je totiž exprimován i v kardiomyocytech, endoteliálních buňkách a buňkách hladkého svalstva koronárních tepen, a proto se kromě zacílení na ovlivnění kontroly glykémie diabetiků diskutuje také o přímých účincích GLP‑1 na myokard.

Kardiovaskulární účinky GLP‑1 byly potvrzeny ve čtyřech oblastech: GLP‑1 zlepšuje výkonnost myokardu u srdečního selhání, zlepšuje přežívání kardiomyocytů při ischémii, zlepšuje endoteliální dysfunkci u pacientů s diabetem 2. typu, ale také zlepšuje nepříznivé hodnoty celé řady kardiovaskulárních rizikových faktorů. Ve studiích LEAD byl např. prokázán efekt liraglutidu na redukci krevního tlaku. Toto snížení tlaku po podání liraglutidu bylo podle prof. Haluzíka poměrně výrazné, nastalo již po dvou týdnech podávání a hlavně přetrvávalo dlouhodobě. Důležité je rovněž, že po podání liraglutidu dochází k významnému zlepšení lipidového spektra. Studie LEAD prokázaly, že liraglutid snižuje LDL cholesterol a triglyceridy. „Ceněné je rovněž ovlivnění dalších parametrů kardiovaskulárního rizika. Při léčbě liraglutidem klesají hodnoty inhibitoru aktivátoru plasminogenu typ 1 a hs‑CRP, který představuje marker subklinického zánětu. V neposlední řadě si GLP‑1 agonisté získaly oblibu, protože jejich podání vede k významnému poklesu hmotnosti, přičemž nejvíce klesá viscerální tuk,“ říká prof. Haluzík. Na druhou stranu, i když inkretiny vedou k významnému poklesu glykovaného hemoglobinu (v případě liraglutidu je to až o 1,5 %), neroste při této terapii riziko vzniku hypoglykémie, spíše naopak. Podle prof. Haluzíka vysokou účinnost bez nežádoucích účinků dokumentovala metaanalýza studií LEAD, podle níž v největší míře dosáhl kombinovaného cíle (HbA1c < 7,0 %, bez vzestupu hmotnosti a výskytu hypoglykémií) právě liraglutid 1,8 mg (39 %), následovaný liraglutidem 1,2 mg (32 %) a exenatidem 24 procent. Oproti tomu sulfonylurea dosáhla 8 %, stejně jako placebo.

„Zdá se tedy, že léčba GLP‑1 agonisty má potenciál pro pozitivní ovlivnění kardiovaskulárního rizika, kromě samotného přímého vlivu na kardiovaskulární systém je zásadní také minimální výskyt hypoglykémie a pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů, včetně poklesu hmotnosti a zlepšení koncentrací lipidů. Dosud provedené metaanalýzy studií s GLP‑1 agonisty potvrzují kardiovaskulární bezpečnost a naznačují možnost snížení kardiovaskulárního rizika, nicméně tyto předpoklady musejí být potvrzeny až prospektivními, randomizovanými studiemi zaměřenými na tuto otázku,“ uzavírá prof. Haluzík s tím, že v případě liraglutidu již taková studie probíhá od konce roku 2010. Jmenuje se LEADER a u 9 000 pacientů léčených vedle standardní terapie buď liraglutidem, nebo placebem sleduje typický kombinovaný kardiovaskulární cíl – úmrtí z KV příčin, nefatální infarkty myokardu a nefatální CMP. Výsledky budou známy v roce 2015.

Intenzifikace léčby kombinací GLP‑1 analoga a bazálního inzulinu

O možnostech využití inkretinů v kombinaci s inzulinovými analogy hovořila v poslední přednášce doc. Alena Šmahelová. Na úvod připomněla základní strategii v léčbě diabetu 2. typu. Léčebná strategie by podle ní měla cílit k dosažení HbA1c mezi 45 až 60 mmol/l s tím, že by zároveň měla minimalizovat riziko nežádoucích účinků, především v podobě hypoglykémie a narůstající hmotnosti. Zahájit léčbu se doporučuje již při krátkém trvání diabetu, kdy u pacienta ještě nenastaly výrazné cévní změny. Výchozí glykovaný hemoglobin by měl být ideálně do 70 mmol/l.

Rozhodování o optimální antidiabetické strategii pro konkrétního pacienta ovšem poněkud komplikuje heterogenicita onemocnění a různě rychlá progrese deficitu inzulinu. Při výběru konkrétních přípravků je podle doc. Šmahelové potřeba zvažovat jejich mechanismus účinku a možnost kombinace, popř. další efekty terapie. Na straně pacienta svou roli hraje věk, compliance ke zvolenému farmakoterapeutickému režimu a přítomnost komplikací. „Perspektivní algoritmus antidiabetické léčby představuje metformin spolu s GLP‑1 analogem, popř. metformin plus analog bazálního inzulinu, ale také kombinace všech tří těchto složek, hlavně u pacientů, u nichž dochází k poruše regulace noční lačné glykémie,“ říká doc. Šmahelová s tím, že kombinace GLP‑1 analoga a bazálního inzulinu je efektivní ve snížení nejen postprandiální glykémie, ale rovněž glykémie nalačno. Současně má tato strategie dobrý bezpečnostní profil a minimalizuje riziko hypoglykémie a zvýšení hmotnosti. Podle doc. Šmahelové je výhodnější postup, kdy k metforminu přidáváme GLP‑1 analoga (liraglutid má data o vlivu na snížení FPG a PPG), a pak teprve bazální inzulin. Je také možný postup, kdy metformin kombinujeme s inzulinem, a pak přidáme GPL‑1 analoga (recentně je tato možnost u SPC exenatidu, u pacientů léčených inzulinem nebylo zatím přidání liraglutidu hodnoceno). „Bazální inzulinová analoga jsou bezpečnou a efektivní možností intenzifikace antidiabetické terapie s průměrným poklesem HbA1c v klinických studiích 1,5 % a odlišnosti mezi inzulinem detemir a glargin jsou z tohoto pohledu malé,“ doplňuje doc. Šmahelová.

V závěru ještě připomněla, že při přímém srovnání GLP‑1 analoga a DPP4 inhibitoru, konkrétně liraglutidu a sitagliptinu v práci Pratleye a kol., vedly oba léky ke zlepšení kompenzace diabetu, nicméně liraglutid výrazněji snížil jak HbA1c, tak glykémii nalačno i hmotnost a převod pacientů ze sitagliptinu na liraglutid vedl k dalšímu zlepšení kompenzace, poklesu hmotnosti a spokojenosti s léčbou. K tomu ještě přistupuje pozitivní kardiovaskulární vliv liraglutidu, viz výše přednáška prof. Haluzíka. „Lze tedy shrnout, že pro kombinaci liraglutid a detemir je vhodný mladší pacient s krátkým trváním diabetu. Vždy je dobré zvážit podíl lačné a postprandiální glykémie na hodnotách glykovaného hemoglobinu, přičemž pokud má pacient vyšší ranní glykémie při léčbě liraglutidem, doporučuje se přidání bazálního inzulinu. Tuto kombinaci možno zvolit také při předchozí monoterapii metforminem i kombinaci se sulfonylureou nebo pioglitazonem. Rozhodování o správném algoritmu léčby pomůže vyšetření C-peptidu,“ uzavírá doc. Šmahelová.

Medical Tribune     ton

Zdroj: Medical Tribune