EHJ: Inhibitory ACE snižují mortalitu u hypertoniků

V European Heart Journal v dubnu 2012 v elektronické podobě vyšel článek, v němž autoři provedli metaanalýzu 20 kardiovaskulárních morbi‑mortalitních studií, ve kterých byly užity inhibitory ACE a AII antagonisté a kde více než tři čtvrtiny nemocných tvořili hypertonici. Server www.e‑interna.cz přináší komentář této práce z pera prof. MUDr. Jindřicha Špinara, CSc.

Celý soubor zahrnuje 158 988 (71 401 léčeno RAAS blokádou, 87 597 osob je kontrolní skupina) pacientů. Mortalita ve skupině léčené RAAS blokádou byla 20,9 na 1 000 pacientských let a 23,3 ve skupině kontrolní. Léčba RAAS blokádou byla spojena s 5% poklesem celkové mortality a 7% poklesem celkové mortality. Autoři pozorovali 10% pokles mortality při léčbě inhibitory ACE, ale žádný pokles při léčbě AII antagonisty a rozdíl mezi skupinami byl statisticky signifikantní (p = 0,036).

Autoři popisují, že nenalezli rozdíl mezi jednotlivými inhibitory ACE a jednotlivými AII antagonisty, přesto ale upozorňují, že největší pokles mortality byl ve třech studiích, a to ASCOT‑BPLA, ADVANCE a HYVET, což byly všechno studie s perindoprilem. Ve studiích s AII antagonisty měl nejblíže ke statistické významnosti losartan ve studii LIFE. Autoři vyloučili jiné tři velké mortalitní studie – INVEST, ACCOMPLISH a ONTARGET, protože blokáda RAAS byla použita v obou léčebných větvích. Autoři dále zdůrazňují, že ve studiích RENAAL, IDNT, MOSES a CASE‑J nebyla uvedena kardiovaskulární mortalita, ale jen celková.

Do analýzy ACE‑I bylo zahrnuto sedm studií a pokles mortality byl z 24,2 na 20,4 na 1 000 pacientských let (p = 0,004), především díky studiím s perindoprilem. Studií s AII antagonisty bylo zahrnuto 13 a pokles mortality byl z 22,0 na 21,4 na 1 000 pacientských let (p = 0683), kdy největší pokles byl ve studii LIFE a naopak trend k vyšší mortalitě ve studiích TRANSCEND, PRo‑FESS a VALUE.

Kardiovaskulární mortalita byla snížena inhibitory ACE z 11,2 na 9,1 na 1 000 pacientských let (p = 0,051) a AII antagonisty z 9,2 na 8,8 na 1 000 pacientských let (p = 0,143). Test heterogenity neukázal žádné rozdíly mezi jednotlivými inhibitory ACE a AII antagonisty.

Jsou závěry, že inhibitory ACE snižují mortalitu více než AII, relevantní?

Domnívám se, že ne. Autoři vyloučili tu nejdůležitější studii, ONTARGET (tab. 1), která přímo srovnala ramipril a telmisartan u hypertoniků s ischemickou chorobou srdeční. Studie sledovala 25 577 nemocných s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou chorobou dolních končetin nebo mozku nebo s diabetes mellitus a orgánovým poškozením. Studie probíhala ve 40 zemích (včetně České republiky) v 733 centrech. Studie začínala tzv. run in periodou, kdy bylo užíváno 2,5 mg ramiprilu nebo 40 mg telmisartanu a byla zjišťována tolerance přípravků. Pokud pacienti lék netolerovali, nebyli dále randomizováni. Celkem bylo takto vyloučeno 3 399 nemocných, většina pro špatnou compliance, 597 pro hypotenzi, 223 pro hyperkalémii. Nemocní pak byli randomizováni na léčbu ramiprilem 10 mg nebo telmisartanem 80 mg denně nebo kombinací obou. Studie byla ukončena v souladu s protokolem po dosažení konečného počtu sledovaných cílů (endpointů). Všichni nemocní měli velmi dobrou doprovodnou léčbu. Za 6 týdnů krevní tlak poklesl o 6,4/4,3 mm Hg při léčbě ramiprilem, o 7,4/5,0 mm Hg při léčbě telmisartanem a o 9,8/6,3 mm Hg při léčbě kombinací. Tento trend pokračoval po celou dobu studie, kdy pokles tlaku při léčbě telmisartanem byl o 0,9/0,6 mm Hg větší a při léčbě kombinací o 2,4/1,4 mm Hg větší než při léčbě ramiprilem i na konci studie.

Počet nemocných, kteří ukončili studii pro nežádoucí účinky na léčbě ramiprilem, byl 2 099 (24,5 %), na léčbě telmisartanem 1 962 (23,0 %) a na léčbě kombinací 2 495 (29,3 %), (p < 0,001). Hlavní rozdíl byl ve vyšším výskytu hypotenze (p < 0,001), průjmu (p < 0,001) a renální insuficience (p < 0,001) při léčbě kombinací.

Z tabulky je patrné, že ani jeden parametr nedosáhl statistické významnosti a z pohledu hlavních cílů je léčba ramiprilem, telmisartanem i kombinací srovnatelná.

Z vedlejších cílů nebyl rozdíl v počtu revaskularizací, počtu hospitalizací pro anginu pectoris, počtu nově diagnostikovaného diabetes mellitus, počtu nových srdečních selhání, počtu nové fibrilace síní. Jediný rozdíl by ve výskytu renálního selhání, které bylo statisticky významně častější při kombinační léčbě (10,2 % vs. 10,6 % vs. 13,5 %, p < 0,001).

Studie ONTARGET potvrdila rovnocennost AII antagonisty telmisartanu a inhibitoru ACE ramiprilu v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a zároveň zřetelně upozornila na nebezpečí zhoršení renálních funkcí při léčbě kombinací obou přípravků.

Výsledky studie ONTARGET jsou velmi podobné výsledkům studie VALIANT, obě studie ukazují, že léčba kombinací AII antagonistů a inhibitorů ACE je provázena významným rizikem nežádoucích účinků. Proto kombinační léčba u nemocných po infarktu myokardu není doporučena. Ramipril zůstává zlatým standardem, telmisartan nebyl lepší než ramipril.

Podobně nepochopitelně autoři nezahrnuli největší studie pacientů s ischemickou chorobou srdeční HOPE, EUROPA a PEACE, kdy studie EUROPA a PEACE neměly rozdíl v mortalitě mezi aktivní léčbou a placebem (tab. 2). Ani naše klinická studie CORD neukázala rozdíl v mortalitě. Studie CORD A randomizovala 4 016 nemocných s krevním tlakem (TK) < 160/100 mm Hg, kteří byli léčeni inhibitorem ACE > 3 měsíce a nemocní byli v jeden den převedeni na léčbu losartanem. Převod na losartan byl bezpečný a nedošlo k vzestupu krevního tlaku. Studie CORD B srovnala ramipril a losartan u 3 813 hypertoniků a neprokázala rozdíl v účinku na krevní tlak mezi losartanem a ramiprilem. Ve skupině A zemřelo 6 pacientů a ve skupině B 4 pacienti léčení ramiprilem a 5 nemocných léčených losartanem. Doba sledování byla 1 rok.

Souhrnně řečeno souhlasím s autory, že při správném dávkování není větší rozdíl mezi jednotlivými léky, ať už inhibitory ACE nebo AII antagonisty, ale rozdíl mezi těmito skupinami byl dán pravděpodobně chybným výběrem klinických studií.

Zdroj: Medical Tribune