Efektivita biosimilars a extrapolace jejich indikací

Koncem února 2016 uspořádala Česká asociace farmaceutických firem (ČAFF) odborné setkání o praktických aspektech užití biosimilárních přípravků v České republice. Loni toto setkání obohatila svým vystoupením dr. Martina Weise (EMA), letos přednesl svůj velmi inspirativní příspěvek dr. Paul Cornes, britský onkolog a člen poradního výboru pro přístup k inovativní léčbě v Evropě, Evropské onkologické školy (European School of Oncology, Bellinzona, Švýcarsko).

„Bez biologických léků si nedovedu současný medicínský svět představit,“ uvedl své vystoupení dr. Cornes. Celosvětový ekonomický dopad na předčasná úmrtí a disabilitu spojenou s nádory vyčíslil P. Cornes na 895 miliard v roce 2008. Nádory představují významnou zátěž pro ekonomiku i zdravotní systémy, přičemž podle WHO na pomyslném žebříčku úmrtí jde o jednu z vedoucích příčin. Předčasná úmrtí a disabilita v důsledku nádorových onemocnění představují ztrátu produktivity pro ekonomiku, z tohoto pohledu se léčba nádorových onemocnění a péče o nemocné jeví jako investice, nikoli jako zbytné náklady. Stane‑li se z nádoru chronické a manažovatelné onemocnění, které umožňuje návrat k aktivnímu životu, a to včetně profesního, pak alespoň část nákladů na léčbu nemocný do systému vrátí (zdravotní a sociální pojištění). Léčebných možností přibývá, stejně jako vzrůstá počet onkologických pacientů. Potěšitelnou zprávou je, že stále více nemocných nádorové onemocnění přežije: medián přežití stoupl ve Velké Británii z jednoho roku v roce 1971 na současných deset let. V roce 1971 přežilo jeden rok padesát procent nemocných, v roce 2010 přežívá v UK padesát procent pacientů déle než deset let. Na tomto úspěchu se podílejí především nové léky. V roce 1960 bylo k dispozici pět protinádorových léků, následující dekáda přidala dva přípravky, sedmdesátá a osmdesátá léta minulého století přivedla na trh 32 onkologických léků, za dalších dvacet let (1990 až 2010) se dostalo k pacientům 47 nových přípravků. Za posledních pět let jsme uvítali 43 novinek onkologické léčby a předpokládá se, že tato dekáda (2010 až 2020) přidá celkem stovku nových účinných látek pro léčbu nádorových onemocnění.

Průlomový objev

Základy inovace onkologické terapie spatřuje dr. Cornes v objevu monoklonálních protilátek, za který dostali Jerne, Kohler a Milstein v roce 1984 Nobelovu cenu. Monoklonální protilátky se používají v mnoha oborech, ale v onkologii je jejich přínos nejmarkantnější. Za třicet let od objevu se používají u desítek diagnóz a počet léčitelných onemocnění v důsledku jejich existence stoupá. K příkladům chorob, které se léčí monoklonálními protilátkami, patří lymfomy (rituximab snižuje výskyt relapsů na polovinu), karcinom prsu (trastuzumab u indikovaných žen snižuje relaps rate na polovinu a o 33 procent snižuje riziko úmrtí). Brzy se v cílené personalizované onkologické léčbě začaly používat tzv. malé molekuly – inhibitory tyrosinkináz. Bez těchto léků si již nelze současnou onkologii představit.

Z neonkologických chorob jmenujme z oblastí, kde se monoklonální protilátky s úspěchem používají, roztroušenou sklerózu (a velmi účinný natalizumab, alemtuzumab a další monoklonální protilátky se chystají vstoupit do reálné klinické praxe), revmatoidní artritidu (u níž se používá již několik monoklonálních protilátek), idiopatické střevní záněty (několik monoklonálních protilátek má tuto indikaci). Ve výčtu můžeme pokračovat psoriázou, vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace, hidradenitis suppurativa, astmatem či chronickou urtikarií, familiární hypercholesterolémií a prevencí odhojení transplantovaných orgánů. Biologické léky však nejsou jen monoklonální protilátky či malé molekuly. Prvním biotechnologicky vyráběným lékem je inzulin (Humulin), následovaný filgrastimem a epoetinem či rekombinantním somatotropním hormonem. K dispozici jsou rekombinantní přípravky pro léčbu hemofilie A i B a hereditárního angioedému, které pozvolna nahrazují přípravky původně vyráběné z plazmy dárců.

Onkologie průkopníkem biologik

Vraťme se však k onkologii a cílené, personalizované biologické léčbě, jejíž počátky jsou s monoklonálními protilátkami úzce spojeny; tyto biotechnologicky vyráběné léky umožnily u konkrétních pacientů významně prodloužit dobu do progrese i celkové přežití.

Druhou, možná odvrácenou tváří jsou exponenciálně stoupající náklady na léčbu nádorů. Biologické léky patří k těm nejdražším, pacienti jsou jimi léčeni delší dobu a navíc léčených nemocných přibývá.

Podle Evropské charty práv pacientů nemohou být národnost, pohlaví nebo ekonomické aspekty důvodem k nepodání indikované léčby. Dostupnost potřebné onkologické léčby napříč EU stoupá, i když existují značné regionální rozdíly. Avšak ani nejbohatší státy si nemohou dovolit léčit všechny pacienty, kteří splňují indikační kritéria, biologiky. K naplnění medicínských potřeb je nutné hledat další zdroje. Dr. Cornes však upozornil, že ne všechny evropské zdravotní systémy se chovají hospodárně. Podle zlatého standardu má být podána indikovaná léčba v přiměřené dávce po dostatečně dlouhou dobu, avšak za nejnižší možnou cenu. Iracionální (nesprávné, neadekvátní a nevhodné) použití medicínských produktů je jednou ze stále nenaplněných podmínek správné medicínské praxe (WHO, World Medicines Report, 2011).

Role hrdinů beze jména

Podle statistiky, kterou dr. Cornes představil, v roce 2006 jen ve čtyřech zemích EU dosahovala preskripce generických léků dvou třetin celkového objemu trhu (v balení i ceně). Nadnesené rčení dr. Cornese, že „bezejmenní hrdinové ušetří Evropě miliardy eur“, má svou reálnou podstatu. National Health Service (UK a Wales) ušetřila použitím generik 18,2 miliardy eur (2013) a německý pojistný fond v roce 2011 vykázal díky generikům úsporu 12,9 miliardy eur. Odhad celosvětových úspor v důsledku nákupu generik činí za rok 2015 více než bilion USD, což představuje 80–85% snížení nákladů na léčbu v porovnání s cenou originálních přípravků. To znamená (kromě jiného), že je možné léčit šestkrát až sedmkrát více pacientů.

Začíná éra biosimilars

Hned zpočátku je nutné si připomenout, že analytická chemie od roku 1990, kdy byly průmyslově vyrobeny první monoklonální protilátky, velice pokročila. Hmotnostní spektrometrie je přesnější v řádu deseti milionů, což umožní detekovat jedinou molekulu mezi 100 miliardami ostatních. Lze znázornit jak strukturu, tak funkci monoklonálních protilátek, což umožňuje posoudit podobnost biologických léků (biosimilars).

Proč je o biosimilars takový zájem? V první řadě jde o úsporu nákladů na léčbu, především onkologických, ale i dalších pacientů.

Biosimilars pravděpodobně umožní léčbu časnějších stadií onemocnění, což zvýší počet úspěšně léčených nemocných, léčba nebude vyhrazena jen pro těžce nemocné, ale umožní lepší přístup k terapii pro více pacientů. Z ušetřených nákladů na terapii bude možné financovat – podle dr. Cornese – vývoj a výzkum inovativních molekul. Místo navýšení rozpočtu na léčbu určitých onemocnění bude možné věnovat tyto úspory na vývoj léků, kde zatím účinné léky neexistují.

Příklady táhnou

Příkladem (opět z Velké Británie) je nárůst používání generických stimulátorů produkce granulocytů (G‑CSF, granulocyte‑colony stimulating factor, filgrastim, pegfilgrastim) v prevenci a léčbě febrilní neutropenie, která v určitých případech provází onkologickou léčbu. Použití biosimilars umožnilo za dva roky léčit pětkrát více pacientů, přičemž náklady jsou každý rok o tři miliony eur nižší. Pro EU by užití biosimilars výše zmíněných léků znamenalo úsporu 85 milionů eur. Nezanedbatelným hlediskem je zvýšení kvality života pro více pacientů. Švédské i novozélandské zkušenosti s G‑CSF tuto britskou zkušenost potvrzují. Použití biosimilars je způsobem poskytnutí terapie v těch případech, kdy je léčba originálními přípravky příliš drahá a zdravotní systém si ji nemůže dovolit. Stejný příběh jako G‑CSF mohou vyprávět genetika epoetinu a darbapoetinu.

Dr. Cornes upozornil, že je nutné najít rovnováhu mezi použitím biosimilars a financováním výzkumu inovativních léčiv, které by nemělo být utlumeno, ale naopak úspory v nákladech na léčbu by měly být použity ve vývoji a výzkumu léků inovativních.

Pochybnosti a skutečnost

Ohlédneme‑li se, co se od roku 2006 objevilo v odborné literatuře o biosimilars, najdeme značný počet vyslovených pochyb: biosimilars budou mít nižší kvalitu, kvůli odlišné imunogenicitě nebudou dostatečně účinné a bezpečné, nebude u nich možné dodržovat přesnou farmakovigilanci, není možné u nich provést extrapolaci diagnóz, nemohou nahradit originální přípravky u stávajících pacientů a nikdy neprorazí v USA. Podle šetření Evropské lékové agentury (EMA) je kvalita biosimilars srovnatelná s originálními přípravky. Po pěti letech zkušeností a sledování si EMA vyžádala další dokumentaci, na jejímž základě doporučila k použití v první fázi schválené biosimilární přípravky, protože jsou bezpečné a účinné a nebyly shledány rozdíly v klinicky relevantních kritériích mezi biosimilárními léky a originálními přípravky.

Na příkladu epoetinu dr. Cornes ukázal, že ani přirozený lidský erytropoetin není u všech jedinců zcela stejný, ale velmi podobný (podle dvoudimenzionální gelové elektroforézy séra).

Farmakovigilanční studie jsou proveditelné a v 95 procentech nesignalizují žádný významný rozdíl mezi biosimilars a originály.

Následně Paul Cornes vysvětlil, na jakých základech dochází k extrapolaci indikací. U originálních léků jsou k registraci zapotřebí klinické studie pro každou (další) indikaci. Na základě pozorování EMA stačí u biosimilars průkaz jedné indikace v podobě klinické studie jako dostatečné opodstatnění pro získání registrace pro další indikace originálního léku. V tomto případě se vychází z detailních chemických analýz similarity originálu a biosimilars. Dr. Cornes upozornil na skutečnost, že i při výrobě originálních biologických přípravků dochází ke změně výrobních postupů (které schvalují regulatorní instituce), a přitom nikdo nezpochybňuje „identitu“ originálního přípravku, i když při změně výrobního postupu by mohlo ke změnám dojít.

Můžeme switchovat?

Základním předpokladem úspěchu biosimilars je zaměnitelnost za originální léky (switch). Proti tomuto předpokladu byly námitky nejbouřlivější. Proto byly provedeny klinické studie se změnou originálního filgrastimu za generický v několika modelech a žádné z ramen studie nevykázalo rozdíly v účinnosti a nežádoucích účincích mezi oběma typy přípravků¹. Klinická studie byla provedena i s originálním a biosimilárním infliximabem, která potvrdila stejnou účinnost a bezpečnost obou přípravků². Do třetice potvrdila zaměnitelnost originálních léků za biosimilars studie s epoetinem alfa a dokonce i se somatotropinem³. Doposud provedené studie nezjistily významný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti originálních léků a biosimilars i při záměně (switch).

K poslední námitce lze jen stručně uvést, že FDA schválila biosimilars filgrastimu v lednu 2015.

Podle doporučení WHO je nutné vzdělávat zdravotníky v ekonomických aspektech užití generických a biosimilárních přípravků, protože jednou z nejvýznamnějších příčin nedostatku finančních zdrojů ve zdravotnictví je celosvětově nedostatečné využití generických a biosimilárních přípravků.

Zdroj:

1. PIONEER Trial. URL: http://clinicaltrials.gov/ show/NCT01519700. Accessed Nov 7, 2014 [2] Filgrastim biosimilar has similar safety and efficacy to Neupogen. GaBI Online. 23/01/2015. http://www.gabionline.net/Biosimilars/ Research/Filgrastim‑biosimilar‑has‑similar‑safety‑and‑efficacy‑to‑Neupogen. Accessed March 30, 2015

2. Yoo DH et al. Efficacy and Safety of CT‑P13 (Infliximab biosimilar) over Two Years in Patients with Rheumatoid Arthritis: Comparison Between Continued CT‑P13 and Switching from Infliximab to CT‑P13. ACR Abstract:#L1. URL: https://ww2.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/ AbstractPrint/39033. Accessed Nov 13, 2014

3. Ebbers HC et al. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin Biol Ther 2012;12(11):1473–1485

4. Broderick JM. ODAC Unanimously Supports Approval of First Biosimilar. OncLive Jan 7, 2015. URL: http://www.onclive.com/web‑exclusives/ ODAC‑Unanimously‑Supports‑Approval‑of‑First‑Biosimilar Accessed March 30, 2015

Zdroj: