EDITORIAL - Problémy spojené s léčbou primárního nádoru u pacientů s kolorektálním karcinomem stadia IV
Viz související článek na str. 240
Optimální léčba první linie pacientů s nálezem intaktního primárního neresekovatelného kolorektálního karcinomu stadia IV je kontroverzní. Navzdory objektivně omezeným údajům převládají předsudky, a to buď ve prospěch počáteční resekce primárního nádoru, nebo ve prospěch systémové chemoterapie první linie. Argumentace zastánců počáteční resekce primárního nádoru je založena na snaze vyhnout se potenciálním komplikacím ze strany intaktního primárního nádoru (intact primary tumor, IPT), např. krvácení, obstrukci nebo perforaci nádoru. Obavy z rizika komplikací souvisejících s primárním nádorem v průběhu systémové terapie, zejména při použití bevacizumabu, vedly onkochirurgy i onkology k preferování resekce primárního nádoru v době stanovení diagnózy.1,2 V současné době podstupuje většina amerických pacientů s onemocněním stadia IV nekurativní resekci primárního nádoru. V průběhu posledních deseti let však byly na trh uvedeny vysoce účinné cytotoxické i biologické léky pro systémovou léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Došlo k prodloužení mediánu přežití pacientů s neresekovatelným metastatickým onemocněním z 9 na 12 měsíců při použití samotného fluorouracilu a až na 24 měsíců při použití moderních sekvenčních cytotoxických a biologických léčebných postupů.3 Je tedy možno akceptovat skutečnost, že systémová chemoterapie, s resekcí primárního nádoru nebo bez této resekce, představuje základní léčebnou modalitu prodlužující přežití zmíněných pacientů. Některé z uvedených moderních léků však mají také vyšší účinnost u primárního nádoru, a mohou dokonce navodit kompletní odpověď.4‑6 Nedávno publikované retrospektivní studie navíc zjistily nízké četnosti komplikací souvisejících s primárním nádorem v průběhu léčby pacientů s počátečním asymptomatickým onemocněním.7 To se projevilo tím, že stále pokračují diskuse a hledání odpovědi na „starou otázku“, jak nejlépe léčit primární nádor.
V článku doprovázejícím tento editorial popisují autoři studie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) konečné výsledky prospektivní studie fáze II s jediným ramenem, které hodnotilo primární systémovou chemoterapii fluorouracilem, oxaliplatinou (mFOLFOX6) a bevacizumabem u pacientů s neresekovatelným kolorektálním karcinomem stadia IV s asymptomatickým intaktním primárním nádorem (NSABP C‑10).8 Cílem autorů bylo najít přímou odpověď na otázky související s obavami z komplikací, k nimž může v primárním nádoru dojít při systémové léčbě první linie pacientů s asymptomatickým onemocněním, a také s obavami z rizika komplikací v primárním nádoru při použití bevacizumabu u těchto pacientů. V analýze bylo hodnoceno celkem 86 pacientů z 29 různých zařízení zařazených na základě kritérií vhodnosti, kdy ošetřující lékař rozhodl, že pacient nemá příznaky týkající se primárního nádoru. Po sledování s mediánem 20,7 měsíce bylo zjištěno, že léčba většiny pacientů léčených konzervativně proběhla úspěšně, bez nutnosti intervence pro primární nádor, a studie dosáhla primárního výsledného ukazatele. Medián celkového přežití byl 19,9 měsíce a celková četnost závažné morbidity související s IPT po 24 měsících byla 16,3 % (95% CI 7,6−25,1 %).
Tyto výsledky vedly autory k závěru, že kombinovaná terapie první linie režimem mFOLFOX6 a bevacizumabem nevedla k nepřijatelné četnosti komplikací souvisejících s primárním nádorem a že u těchto pacientů nebylo nutné provádět nekurativní resekci asymptomatického primárního nádoru. Tato zjištění potvrzují předchozí retrospektivní práce, které prokázaly nízké četnosti intestinálních komplikací buď při léčbě chemoterapiemi založenými na fluorouracilu, nebo modernějšími systémovými chemoterapiemi. 7,9,10 Ve svém prospektivním hodnocení však autoři NSABP8 prokázali také bezpečnost chemoterapie první linie s bevacizumabem u pacientů s intaktními, ale bezpříznakovými nádory. To potvrzuje pozorování, že u 73,3 % pacientů nebylo až do jejich úmrtí nebo do poslední kontroly potřeba provést resekci primárního nádoru.
Tato časově velmi příhodná studie posunula vpřed klinické rozhodování o léčbě a přináší prospektivně zjištěné důkazy, že rutinní provádění nekurativní resekce není nezbytné. Tato poměrně malá studie však zdůrazňuje potřebu, abychom se zabývali několika dalšími nezodpovězenými otázkami. Klíčovým kritériem pro tento postup je zjištění, resp. rozhodnutí, že pacient je asymptomatický. Je však možné, že pragmatické důvody spojené s potřebou dosáhnout žádoucího náboru vedly k tomu, že v této studii byl pojem „asymptomatický“ definován poměrně široce jako „nepřítomnost známek obstrukce střeva nebo perforace, a žádné aktivní krvácení vyžadující transfuzi.“8 Byl to v poslední instanci ošetřující lékař v každém z 29 různých zařízení, kdo rozhodoval, zda jako osoba s asymptomatickým onemocněním bude, nebo nebude označen pacient, který nepozoruje žádné příznaky, toleruje perorální příjem stravy a má zachovalou peristaltiku, ale vykazuje obstrukci ve smyslu nemožnosti průchodu kolonoskopu pro dospělé osoby (nebo možná nějakou jinou variaci na toto téma). Tato klíčová otázka spojená s poznáním, kteří pacienti jsou pro tento postup vhodní, může ovlivnit skutečnou incidenci nemocnosti související s primárním nádorem (tj. všichni pacienti s asymptomatickým onemocněním nejsou stejní). Za povšimnutí stojí, že navzdory nemalé frekvenci, s jakou jsou jinak identifikováni pacienti s karcinomem stadia IV, a navzdory relativně širokým kritériím vhodnosti, potřebovalo těchto 29 míst studie více než 3 roky, než se podařilo zařadit do studie 86 vhodných pacientů, možná právě proto, že je pro klinické lékaře poměrně obtížné rozhodnout, že určitý pacient je opravdu asymptomatický.
Další nezodpovězenou otázkou je, kdy a jak provádět endoluminální dohled. Ve studii nebyla předem specifikována žádná strategie endoluminálního dohledu, a uvážíme‑li počet lékařů studie ve 29 zařízeních, je pravděpodobné, že přístup k dohledu IPT významně kolísal. Rutinní endoskopický dohled mohl zjistit případně hrozící problémy s příležitostí pro intervalovou endoluminální intervenci (např. stent) nebo elektivní resekci, čímž by se předešlo riziku nemocnosti spojené s nutností pozdější neodkladné chirurgické intervence. Kromě toho není známo, zda byl vývoj pozdní obstrukce tlustého střeva důsledkem buď progrese nádoru, nebo rozvoje striktury po léčbě nádoru, který původně obkružoval střevní lumen, s odpovědí na systémovou léčbu. Studie u pojištěnců Medicare zjistila 30denní chirurgickou úmrtnost 9 %, která se zvýšila na 26 % při pozdní resekci primárního nádoru po systémové chemoterapii.11 Podobně bylo v sérii pacientů jediného zařízení prokázáno zanedbatelné riziko pooperační úmrtnosti po elektivní resekci, přes vysoké riziko úmrtí (12,5 %) po urgentní resekci.7 Je zřejmé, že nutnost provést urgentní resekci je spojena s vysokým rizikem významné nemocnosti a úmrtnosti, a je třeba se jí vyhýbat.
Přes tato omezení jsou získané výsledky jasným ujišťujícím signálem, že systémová chemoterapie první linie s bevacizumabem je bezpečná. Znamená to, že je resekce primárního karcinomu bez obstrukce, perforace a krvácení nepřínosná? Není možno ignorovat celkovou četnost komplikací pozorovanou u primární resekce u pacientů s neresekovatelnými distálními metastázami, která je 11,8 % pro významné a 20,6 % pro nevýznamné komplikace. 10 Komplikace operace mohou kromě prodlouženého hojení, resp. zotavení vést také k významnému oddálení léčby. Je jasné, že u určité dílčí skupiny pacientů, jejichž onemocnění je při vyšetření posouzeno jako asymptomatické, bude přesto třeba provést následnou resekci primárního nádoru. Jak zjistit, resp. určit ty pacienty, u nichž bude vhodná plánovaná elektivní resekce s cílem vyhnout se riziku vyšší úmrtnosti a nemocnosti spojené s nově indikovanou resekcí, a vyhnout se přitom nemocnosti spojené s resekcí u těch, kteří ji nebudou potřebovat?
Je třeba si také přiznat, že retrospektivní komparativní studie prokázaly i v éře moderních systémových terapií prodloužení přežití spojené s resekcí primárního nádoru, i když nevíme, jak se na tomto prodloužení podílejí některé z celé řady různých faktorů, jako jsou výběr pacientů, lokalizace a míra nádorové zátěže, biologie nádoru, schopnost tolerovat systémovou terapii a dostupnost této terapie i míra agresivity prováděného dohledu. Je zajímavé, že nedávno publikovaná srovnávací analýza zahrnující větší počet různých zařízení, v nichž byli léčeni pacienti s karcinomem stadia IV v době stanovení diagnózy, zjistila medián přežití 30,7 měsíce při provedení resekce primárního nádoru ve srovnání s 21,9 měsíce (p = 0,031), což vede k otázce, zda je resekce primárního nádoru spojena s dalším potenciálním prodloužením mediánu přežití, a to na hodnotu vyšší, než je možno dosáhnout při samotné moderní systémové terapii.12 Je možné, že by určitá skupina pacientů s předpokládaným asymptomatickým obkružujícím nebo lokálně pokročilým primárním nádorem mohla dosáhnout delšího přežití buď při primární (up‑front), nebo intervalové resekci, s možností vyhnout se nutnosti neodkladné intervence nebo permanentní stomie. Je třeba souhlasit s tím, že provedení randomizované studie se zařazením neselektované populace s onemocněním ve stadiu IV bude nepochybně obtížné; při jasně definovaných kritériích pro výběr, např. obkružující onemocnění nebo onemocnění dlouhého segmentu, by však mohl být opodstatněný postup náhodného zařazování pacientů po odpovědi na počáteční systémovou léčbu do skupiny intervalové resekce, nebo do skupiny pokračující léčby, s cílem zjistit potenciální prodloužení přežití.
Autory studie NSABP je třeba pochválit za provedení jediné moderní prospektivní studie ve více zařízeních zaměřené na otázku resekce primárního nádoru u pacientů s asymptomatickým kolorektálním karcinomem stadia IV. I když mají na vzorce léčby prováděné v poslední době silný vliv preference pacientů a poskytovatelů, jsou dnes k dispozici nové důkazy podporující bezpečnost systémové chemoterapie jako počátečního primárního postupu léčby u pečlivě vybraných asymptomatických pacientů, který se vyhýbá nutnosti nekurativní resekce a s ní spojenému riziku nemocnosti. Zbývá však řada otázek a je třeba provést další studie, které by nám pomohly poznat nejlepší postupy pro výběr vhodných pacientů a optimalizovat dostupné léčebné modality včetně operace s cílem zlepšit dosažené výsledky a předejít následné nemocnosti.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Autor neuvedl žádný možný střet zájmů.
LITERATURA
1. Hapani S, Chu D, Wu S: Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: A meta‑analysis. Lancet Oncol 10:559‑568, 2009
2. Costi R, Mazzeo A, Di Mauro D, et al: Palliative resection of colorectal cancer: Does it prolong survival? Ann Surg Oncol 14:2567‑2576, 2007
3. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al: Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 26: 5326‑5334, 2008
4. Chang GJ, Agarwal A, Maru DM, et al: Histopathologic responses in primary tumors of patients with colorectal carcinoma after neoadjuvant systemic chemotherapy alone. European Society of Medical Oncology 12th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, España, June 30‑July 3, 2010 (abstr P‑0032)
5. Karoui M, Koubaa W, Delbaldo C, et al: Chemotherapy has also an effect on primary tumor in colon carcinoma. Ann Surg Oncol 15:3440‑3446, 2008
6. Schrag D, Weiser MR, Goodman KA, et al: Neoadjuvant FOLFOX‑bev, without radiation, for locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 28:263s, 2010 (suppl 15; abstr 3511)
7. Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, et al: Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment. J Clin Oncol 27:3379‑3384, 2009
8. McCahill LE, Yothers G, Sharif S, et al: Primary mFOLFOX6 plus bevacizumab without resection of the primary tumor for patients presenting with surgically unresectable metastatic colon cancer and an intact asymptomatic colon cancer: Definitive analysis of NSABP trial C‑10. J Clin Oncol 10.1200/JCO.2012.42.4044
9. Tebbutt NC, Norman AR, Cunningham D, et al: Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases. Gut 52:568‑573, 2003
10. Scheer MG, Sloots CE, van der Wilt GJ, et al: Management of patients with asymptomatic colorectal cancer and synchronous irresectable metastases. Ann Oncol 19:1829‑1835, 2008
11. Temple LK, Hsieh L, Wong WD, et al: Use of surgery among elderly patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol 22:3475‑3484, 2004
12. Karoui M, Roudot‑Thoraval F, Mesli F, et al: Primary colectomy in patients with stage IV colon cancer and unresectable distant metastases improves overall survival: Results of a multicentric study. Dis Colon Rectum 54:930‑938, 2011
DOI: 10.1200/JCO.2012.43.5743; publikováno online před tiskem na www.jco.org 6. srpna 2012
Zdroj: Journal of Clinical Oncology