Editace RNA – další trhlina narušující centrální dogma genetiky

Další šanci na odhalení „chybějící dědičnosti“ nabízí genetikům i lékařům objev týmu vedeného Vivian Cheungovou z University of Pennsylvania ve Filadelfii. Studie publikovaná v prestižním vědeckém týdeníku Science nabourává naše dosavadní představy čerpající z centrálního dogmatu genetiky, podle něhož směřuje tok informace uložené v genech ke struktuře proteinů přes víceméně pasivního prostředníka v podobě molekul kyseliny ribonukleové.

Již dříve objevili genetici překvapivé „ va‑riace“ na téma centrálního dogmatu. Reversní transkriptáza dovoluje tok informace „proti proudu“ – tedy z RNA do struktury DNA. Další z četných překvapení je fakt, že molekuly RNA přepsané podle sekvencí DNA mají četné a významné regulační role jak na posttranskripční úrovni (např. rozkladem specifických mRNA prostřednictvím RNA interference), tak i na úrovni DNA a její transkripce (např. potlačením transkripce prostřednictvím mikro‑RNA). Úloha malých nekódujích RNA s regulační funkcí má zjevně dopad na zdraví lidí. Například některé mikro‑RNA se významně podílejí na vzniku metastáz. Některé ribonukleové kyseliny, tzv. ribozymy, mohou plnit roli enzymů, která byla původně připisována jen proteinům. Tzv. tiché mutace DNA, při kterých dojde k záměně bazí, ale přitom se nemění aminokyselina kódovaná daným úsekem DNA, překvapivě mění vlastnosti syntetizovaného proteinu. K zařazení jedné a téže aminokyseliny do proteinu sice může být využito několika různých tripletů, ale ty nemusejí být z hlediska výsledných vlastností proteinu vždycky rovnocenné. Podle různých tripletů v RNA se zařazuje tatáž aminokyselina s různou reakční kinetikou (syntéza proteinu probíhá různě rychle), a to má vliv na výsledné prostorové uspořádání bílkovinné molekuly a v konečném důsledku i na její vlastnosti. Takové „hlučné“ tiché mutace ovlivňují například senzitivitu nádorových buněk k cytostatikům.

Alternativní sestřih dovoluje, aby se podle jedné a téže molekuly RNA syntetizovalo hned několik různých proteinů. Podobný efekt má i nově objevený fenomén editace RNA. K základním pravidlům genetiky patřil od rozluštění genetického kódu předpoklad, že pořadí bazí v dvojité šroubovici DNA jednoznačně určuje pořadí v jednoduché šroubovici RNA, která se podle dané sekvence DNA syntetizuje. Zjednodušeně řečeno, přepis z DNA do RNA je „věrný“. Ke guaninu v DNA je v molekule syntetizované RNA automaticky přiřazen cytosin a naopak. Thyminu v sekvencích DNA odpovídá v syntetizované RNA adenin. K adeninu v DNA je při syntéze RNA přiřazen uracyl. Pořadí bazí v DNA tedy jednoznačně určuje pořadí bazí v RNA, a tím je dáno i pořadí aminokyselin v příslušném syntetizovaném bílkovinném řetězci.

Editace RNA spočívá v tom, že řetězec RNA věrně přepsaný podle sekvence DNA projde dalšími úpravami. Při nich jsou původní baze nahrazeny jinými. Pořadí bazí v takto editované RNA už neodpovídá sekvencím genu. Podle editované RNA se následně syntetizuje protein, který může mít změněné pořadí aminokyselin. Může mít díky tomu i jinou strukturu a také jeho funkce mohou být odlišné. Editace RNA je tedy dalším zdrojem variability buněk, protože dovoluje podle jediného genu syntetizovat širší spektrum různých bílkovin.

Objev provází celá řada nejasností. Není například vůbec zřejmé, jakým mechanismem je hotová RNA v buňce editována. Zatím je známo několik molekul schopných editovat RNA. Patří k nim například enzymy APOBEC. Ty jsou zatím zkoumány především s ohledem na fakt, že některé z nich vykazují antivirové aktivity. Není také zřejmé, jaké faktory editaci RNA řídí a nakolik jsou podmíněny dědičně. Mohou se jednotliví lidé lišit mírou editace své RNA nebo typem prováděných editací?

Bude odhalena „chybějící dědičnost“?

Praktické dopady tohoto objevu mohou být dalekosáhlé. Genetici už mají více než deset let k dispozici kompletní lidský genom. Dnes už dosáhl počet kompletně přečtených lidských genomů řádově tisíců. Přesto nejsme s to spolehlivě přiřadit jasně definované varianty DNA k většině dědičných zdravotních rizik, např. k dědičným sklonům k nádorovým onemocněním, kardiovaskulárním chorobám anebo psychickým poruchám. Genetici hovoří o tzv. chybějící dědičnosti. Je zřejmé, že mnohé vlastnosti mají silný dědičný základ, ale ve struktuře DNA se nedaří základy těchto dispozic v uspokojivé míře odhalit. Pátrání po „chybějící dědičnosti“ se stává pro genetiky, biology i lékaře stejnou noční můrou, jakou představuje pro astronomy „temná hmota“ ve vesmíru.

V honbě za „chybějící dědičností“ upírají genetici stále častěji zraky i k formám dědičnosti, jež nejsou přímo diktovány primární strukturou DNA. Velké pozornosti se dostává epigenetickým změnám představovaným například methylací, popřípadě hydroxymethylací cytosinu v DNA. Další prostor pro „chybějící dědičnost“ nabízí i stav histonů, na něž je vlastní DNA vázána. Editace RNA by se mohla na „chybějící dědičnosti“ podílet. Dva lidé by mohli mít totožnou primární strukturu DNA a podle ní syntetizovat stejnou RNA. Ta by však mohla být odlišně editována. Následně by pak oba lidé měli odlišné bílkoviny vytvořené podle identických genů. Je zřejmé, že by se jakékoli závažnější narušení editace RNA promítlo do fenotypu i funkcí buněk, tkání a orgánů.

Řada genetiků zůstává vůči objevu Vivian Cheungové zdravě skeptická. Čekají především na objasnění mechanismu editace RNA. Pokud se však objev editace RNA potvrdí, významně stoupne význam analýz transkriptomu a proteomu pro odhalení dědičných vloh a sklonů k nejrůznějším onemocněním. Vzhledem k náročnosti těchto technik i komplikovanosti odběru potřebných vzorků to není pro další praktické využívání poznatků získaných odhalováním „chybějící dědičnosti“ příliš povzbudivá zpráva. Na druhé straně ale může zvýšená poptávka po diagnostických analýzách transkriptomu a proteomu nastartovat technický rozvoj, jakého jsme v posledních letech svědky v oblasti genomiky a analýz DNA.

Zdroj: Medical Tribune