ECTRIMS 2017: Nové doporučené postupy diagnostiky a léčby roztroušené sklerózy

EVROPSKÉ DOPORUČENÉ POSTUPY PRO LÉČBU ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

První skutečné evropské doporučené postupy pro použití léků modifikujících chorobu (DMD) u RS byly zveřejněny 27. 10. 2017 ve velkém sále Le Palais des Congrès. Ve stejné chvíli měly být zveřejněny i americké doporučené postupy, protože Americký výbor pro výzkum a terapii RS (ACTRIMS) a Americká neurologická akademie (AAN) se již na oficiálních guidelines shodly. Zatím je však na ně uvaleno embargo, jak řekl Alexander Rae‑Grant (Cleveland, Ohio, USA). Xavier Montalban (Barcelona, Španělsko) pak přednesl doporučené postupy, na nichž se shodl Evropský výbor pro výzkum a léčbu RS (ECTRIMS) a Evropská neurologická akademie (EAN).

Evropské doporučené postupy zahrnují terapii klinicky izolovaného syndromu (CIS), monitorování léčebné odpovědi, ukončení a změnu léčebné strategie i terapii ve speciálních situacích, jako je těhotenství. Byly vypracovány proto, aby sloužily jako vodítka pro lékaře, kteří rozhodují o způsobu terapie RS u konkrétních pacientů, zdůraznil Xavier Montalban. Doporučené postupy byly formulovány na základě síly důkazů ve dvoufázovém schvalovacím procesu. V průběhu schvalování výbor vytvořil stanoviska pro a proti jednotlivým typům terapie a přihlédl k síle důkazů (silný nebo slabý, respektive konsenzus odborníků). Silné důkazy a doporučení by měly být zohledněny vždy, ke slabým by mělo být přihlédnuto.

Dvacet hlavních doporučení

1. Celé spektrum léků, které modifikují průběh onemocnění u RS, by mělo být předepisováno v centrech s adekvátní infrastrukturou, která umožňuje monitoraci klinického stavu pacientů, účinnosti terapie a výskytu nežádoucích účinků. Tato pracoviště musejí mít dostatečnou kapacitu a být schopna komplexního hodnocení. (Konsenzus odborníků)

2. Je doporučeno léčit interferony a glatiramer acetátem pacienty s CIS a s abnormálními nálezy na MRI, které budí podezření na RS a zatím nesplňují kritéria klinické RS. (Silné důkazy)

3. Je doporučeno poskytnout časnou terapii léky modifikujícími průběh choroby pacientům s remitentní-relabující RS (RR‑RS) podle výskytu relapsů a/nebo podle progrese aktivity na MRI (výskyt aktivních lézí, gadolinium enhancující léze, nové nebo jednoznačně se zvětšující T2 léze s odstupem jednoho roku). (Silné důkazy)

4. V případě aktivní RR‑RS je nutné vybrat ze širokého spektra léků od středně účinných až po vysoce účinné se zohledněním komorbidit a charakteristiky nemocného, tíže onemocnění, bezpečnostního profilu léku a dostupnosti terapie. (Konsenzus)

5. U pacientů se sekundárně progresivní RS (SP‑RS) je vhodné zvážit podávání interferonů s pochybnou účinností, ale na druhou stranu s výborným bezpečnostním profilem. (Slabé důkazy)

6. Léčba mitoxantronem by mohla být zvážena u nemocných se SP‑RS po zvážení poměru účinnosti a bezpečnosti této látky. (Slabé důkazy)

7. Pro nemocné s primárně progresivní RS (PP‑RS) je nutné zvážit léčbu ocrelizumabem. (Probíhá schvalování EMA)

8. Vždy je nutné vzít v úvahu údaje v souhrnu informací o přípravku (SPC), zejména co se týče dávkování, speciálních upozornění, sledování a možných nežádoucích účinků. (Konsenzus)

9. Pro posouzení progrese onemocnění je nutné vzít v úvahu klinický stav a nálezy MRI. (Slabé důkazy)

10. Při monitorování efektu léčby léky modifikujícími průběh onemocnění je nutné zohlednit výsledky vyšetření MRI po šesti měsících od počátku terapie a následně je porovnat s nálezy MRI po 12 měsících. Přitom je nutné vzít v potaz při volbě termínů provedení MRI mechanismus působení konkrétního léčivého přípravku a rychlost vzniku změn na MRI. (Konsenzus)

11. Při monitorování efektu léčby léky modifikujícími průběh onemocnění je nutné v první řadě nutné zohlednit velikost nových nebo jednoznačně se zvětšujících T2 lézí na MRI, které jsou navíc podpořeny nálezem gadolinium enhancujících lézí. Vyhodnocení těchto parametrů vyžaduje vysokou a standardizovanou kvalitu MRI a interpretaci zkušenými kliniky. (Konsenzus)

12. Při monitorování bezpečnosti léčby léky modifikujícími průběh onemocnění je nutné provést MRI každý rok u pacientů s nízkým rizikem vzniku progresivní multifokální encefalopatie (PML). U pacientů ve vysokém riziku provádíme MRI častěji, a to v intervalech tří až šesti měsíců (při pozitivitě protilátek proti JCV při léčbě natalizumabem po dobu 18 měsíců) a u nemocných s vysokým rizikem výskytu PML, u nichž byla léčba změněna, i v době po přerušení terapie natalizumabem a zahájení jiného způsobu léčby. (Konsenzus)

13. Pro nemocné s vysokou aktivitou onemocnění je vhodné nabídnout účinnější léky ovlivňující průběh RS. (Silné důkazy)

14. Při rozhodování o změně léčebné strategie je doporučeno vzít na zřetel charakteristiku pacienta a jeho komorbidity a probrat s nemocným všechny následné důsledky změny léčby, včetně bezpečnostního profilu nového léku vzhledem k tíži/aktivitě a progresi onemocnění. (Konsenzus)

15. Při ukončení terapie vysoce účinnými léky pro jejich neúčinnost nebo výskyt nežádoucích účinků a bezpečnostních rizik je vhodné zvážit terapii dalším vysoce účinným přípravkem. Při zahájení terapie novým přípravkem je nutné vzít v potaz klinickou aktivitu onemocnění (klinický stav a nálezy MRI – čím vyšší aktivita, tím vyšší potřeba vysoce účinné terapie), poločas a biologickou aktivitu předchozího léku a případné zvýšení aktivity RS a možnost výskytu rebound fenoménu (po natalizumabu). (Konsenzus)

16. V rozhodování o účinnosti léčby je doporučeno vzít v úvahu zbytkovou aktivitu onemocnění a rebound fenomén při ukončení terapie, zejména u natalizumabu. (Slabé důkazy)

17. Je doporučeno pokračovat v stávající léčbě, pokud choroba vykazuje stabilitu (klinicky a na MRI) a nejsou přítomna bezpečnostní rizika a lék je dobře snášen.

18. Je nutné upozornit ženy plodného věku, že žádný lék s výjimkou glatiramer acetátu 20 mg není doporučen pro léčbu RS těhotných žen.* (Konsenzus)

19. U žen, které plánují těhotenství a u nichž přetrvává riziko reaktivace onemocnění, je vhodná léčba interferony a glatiramer acetátem až do potvrzení těhotenství. U speciálních případů velmi aktivní RS je možné zvážit i léčbu v průběhu gravidity. (Slabé důkazy)

20. Ženám s vysokou aktivitou onemocnění je doporučeno odložit graviditu. Pro ženy, které chtějí přes toto doporučení otěhotnět nebo u nichž došlo k neplánovanému těhotenství, je možné po vysvětlení všech rizik pokračovat v léčbě natalizumabem. Při léčbě alemtuzumabem u vysoce aktivních RS je možné otěhotnět po čtyřech měsících od poslední aplikace alemtuzumabu za přísné kontroly intervalu od poslední infuze po otěhotnění.

Finální verze doporučeného postupu bude publikována v Multiple Sclerosis Journal a v European Journal of Neurology.

NOVÁ DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA 2017

Profesor Jeffrey Cohen (Cleveland, USA) přednesl návrh revize McDonaldových kritérií pro RS, jak je vypracoval v letech 2016 a 2017 Mezinárodní panel pro diagnostiku RS, jemuž řečník společně s profesorem Alanem Thompsonem předsedal. Cílem bylo zjednodušit diagnostická kritéria, aby se zabránilo chybám v diagnostice. Návrh se skládá z pěti klíčových bodů:

1. Přítomnost oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku může být nově použita u pacientů s CIS (klinicky izolovaný syndrom), kteří splňují klinická nebo MRI kritéria pro diseminaci v prostoru (DIS, dissemination in space) jako zástupný údaj místo potvrzení diseminace v čase (DIT). Jde o doplnění McDonaldových kritérií z roku 2010.

2. Obě jak symptomatické, tak asymptomatické léze na MRI mohou být nyní pokládány za dostatečné pro určení DIS (diseminace v prostoru) nebo DIT (diseminace v čase), a to oproti kritériím z roku 2010, která zohledňovala jen symptomatické léze.

3. Kromě juxtakortikálních lézí je možné k diagnostice DIS použít i léze kortikální. Kritéria z roku 2010 kortikální léze nepopisovala.

4. Diagnostická kritéria pro primárně progresivní RS mohou zahrnovat nyní symptomatické i asymptomatické léze a léze juxtakortikální a kortikální.

5. Po stanovení diagnózy je nutné reevaluovat formu a průběh onemocnění podle dalších nových informací. Jde o doplnění kritérií z roku 2010.

Ke zvážení jsou ještě další návrhy, uvedl profesor Cohen. Máme vzít v potaz při stanovaní diagnózy počet periventrikulárních lézí? Jak zařadit postižení předního vizuálního systému do diagnostických kritérií? Jak léčit/neléčit radiologicky izolovaný syndrom, solitární RS nebo jak postupovat v případech, kdy nelze jednoznačně potvrdit ani vyvrátit diagnózu RS? K těmto bodům bude zapotřebí se vrátit, až budeme mít více důkazů v podobě výsledků klinických studií.

VÝSLEDKY STUDIE CONFIDENCE

Vyšší spokojenost léčených glatiramer acetátem 40 mg/ml třikrát týdně v porovnání s 20 mg/ml denně: šestiměsíční výsledky studie CONFIDENCE (Antonella Veneziano a kol., Frazer, Pennsylvania, USA)

Hodnocení léčebných výsledků samotnými nemocnými (patient‑reported outcomes, PRO) stejně jako jejich spokojenost s léčbou jsou velmi vítaným zdrojem informací, jak pacient léčbu vnímá. Pokud nemocný hodnotí léčbu jako neúčinnou nebo nepříjemnou, je jeho adherence nižší, což se projeví v dlouhodobých klinických výsledcích. I přes prokázanou účinnost léků modifikujících chorobu (disease‑modyfying therapies, DMT) RR‑RS více než 46 % pacientů udává svou non‑adherenci.

K posuzování spokojenosti s léčbou lze použít Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), který je vhodný pro hodnocení širšího spektra nemocí, včetně RR‑RS. Jeho výsledky lépe hodnotí symptomatickou léčbu než vliv DMT na RR‑RS. Další dotazník – Medication Satisfaction Questionnaire (MST) – je pro hodnocení DMT u RR‑RS vhodnější.

Glatiramer acetát (GA, Copaxone) je imunomodulační přípravek pro léčbu CIS a RR‑RS v první linii s velmi příznivým bezpečnostním profilem, a to v obou formách: GA 20 mg/ml (GA20) podávaný denně i GA 40 mg/ml (GA40) podávaný třikrát týdně.

Cílem šestiměsíční studie CONFIDENCE bylo porovnat spokojenost pacientů s léčbou GA20 a GA40. Studie se účastnilo 876 pacientů z 88 center ve 14 zemích. Byli randomizováni v poměru 1:1 k terapii GA20 a GA40. Demografická data obou skupin byla vyvážená. Do studie mohli být zařazeni ženy i muži starší 18 let s potvrzenou diagnózou RR‑RS (podle revidovaných McDonaldových kritérií) v rozmezí EDSS od 0 do 5,5.

Ze studie byli vyloučeni nemocní, kteří již v minulosti byli léčeni GA40, a pacienti s progresivními formami RS.

Účastníci studie byli vyšetřeni celkem pětkrát: při předstudijním screeningu, na začátku léčby, po jednom měsíci léčby, po třech měsících léčby a po šesti měsících.

Cílové parametry a jejich naplnění

Primární cíl: spokojenost pacienta na sedmibodové škále MSQ (1 = extrémně nespokojen, 7 = extrémně spokojen)

Nejstrmější nárůst spokojenosti po šesti měsících terapie byl pozorován u pacientů ve skupině GA40, kteří byli již dříve léčeni DMT, v porovnání nárůstu spokojenosti s GA20 po dobu šesti měsíců (skóre 5,7 vs. 5,4; p < 0,001).

Vyšší procento spokojených nemocných již dříve léčených DMT bylo ve skupině GA40 v porovnání s GA20.

Další cíle:

• Komfort léčby podle TSQM‑9 (1–100; vyšší skóre vyšší spokojenost). Po celou dobu studie udávali léčení GA40 vyšší komfort než ve skupině GA20 (skóre 79,2).

• Mírnění symptomů podle Multiple Sclerosis Quality of Life a jeho dílčích dotazníků:

• pro měření únavy (Modified Fatique Impact Scale, MFIS, 1–84; vyšší skóre vyšší ovlivnění únavy) – ve skupině GA40 bylo dosaženo nesignifikantně lepšího zmírnění únavy (–3,6 vs. –2,8). Došlo však k významnému zlepšení kognitivních funkcí u skupiny GA40 (–1,3. vs. 0,0; p =0,043)

• pro duševní zdraví (Mental Health Inventory, MHI, 1–100; vyšší skóre lepší duševní zdraví) – ve skupině GA40 došlo v porovnání se skupinou GA20 k významnému zlepšení duševního zdraví (p = 0,014) v šestém měsíci sledování.

• Adherence k léčbě podle Multiple Sclerosis Treatment Adherence Questionnaire (MS‑TAQ, 1–84; nižší skóre lepší adherence). V tomto kritériu vykázala skupina GA40 lepší výsledky (12,1 vs. 13,9; p = 0,002), což značí významně lepší adherenci k léčbě.

• Bezpečnost léčby podle výskytu nežádoucích účinků hodnoceného lékaři. Výsledky studie byly konzistentní s předchozími pozorováními. Jak se předpokládalo, ve skupině GA40 byly výrazně méně časté lokální reakce (bolest, krvácení, pálení, svědění, podráždění a modřiny, p = 0,012). Svědění se vyskytlo významně méně často ve skupině GA40 než u aplikace GA20 (8,6 % versus 13,6 %; p = 0,0223).

Závěr

Studie CONFIDENCE prokázala, že pacienti s RR‑RS jsou s léčbou GA40 spokojenější než s léčbou GA20 v horizontu šesti měsíců průběhu studie. V důsledku vyšší spokojenosti s léčbou, s vyšším komfortem a v důsledku lepší adherence u GA40 oproti GA20 lze v reálné praxi očekávat dosažení lepších klinických výsledků. Tato studie také prokázala na základě vyhodnocení TSQM‑9, že pacienti jsou s terapií GA40 spokojenější a oceňují větší vliv na snížení únavy při běžných aktivitách (podle MFIS) a zlepšení duševního zdraví (podle MHI) oproti GA20.

Klinické výsledky u těhotných žen, které byly v průběhu všech tří trimestrů gravidity vystaveny glatiramer acetátu (Kerstin Hellwig, Bochum, Německo)

Léčbu přípravky modifikujícími průběh RS ženy často přerušují, když chtějí otěhotnět, ale u pacientek s vysokou aktivitou onemocnění je nutné v léčbě pokračovat i v průběhu gravidity. Ve své studii se Kerstin Hellwig zaměřila na ženy, které byly po celé těhotenství léčeny GA. Klinické výsledky těchto těhotenství autorka porovnala s výsledky těhotenství databáze EUROCAT (European network of population based registries for the epidemiological surveillance of congenital anomalies).

• Nebyla shledána žádná nitroděložní úmrtí v pozdních stadiích gravidity nebo zamlklá těhotenství. Všech 216 novorozenců mělo podobnou porodní hmotnost a gestační věk při porodu jako u matek v obecné populaci.

• Sedm případů vrozených anomálií při extrapolaci na 3 240,7 na 10 000 porodů je velmi podobných jako 2 514,6 anomálie na 100 000 porodů v databázi EUROCAT (z let 2010–2014).

• Standardizované riziko zvýšené incidence vrozených vad je u těhotenství s expozicí GA 1,29 (95% CI: 0,52–2,66). Závěrem autoři uvádějí, že expozice GA v průběhu těhotenství signifikantně nezvyšuje riziko vrozených anomálií.

ANALÝZA STUDIE NIS COPTIVITY

Multicentrická observační studie hodnotící změny aktivity ambulantních pacientů s remitentní‑relabující formou RS při léčbě GA40 – výsledky interim analýzy NIS COPTIVITY (Tjalf Ziemssen, Drážďany, Německo) Tento poster přinesl interim analýzu probíhající dvouleté, neintervenční, otevřené studie COPTIVITY, která hodnotí účinnost, bezpečnost a kvalitu života ambulantních pacientů s RR‑RS léčených GA40 třikrát týdně.

• Na posteru byla představena data 306 pacientů, u nichž v 86 % byla diagnostikována RR‑RS a u 9,2 % pacientů CIS.

• Průměrný věk sledovaných činil 39,7 ± 10,8 roku a průměrná doba trvání choroby byla 4,6 ± 6,6 roku.

• Celkem 55,6 % nemocných bylo předléčeno GA20, dalších 31 % bylo nově diagnostikovaných a 13,4 % nemocných bylo převedeno z jiné DMT léčby.

• Roční výskyt relapsů (ARR) významně poklesl z 0,96 ± 0,82 na 0,25 ± 0,52.

• EDSS skóre bylo stabilní (na začátku sledování byl průměr 2,00 ± 1,2 vs. 1,80 ± 1,2 na konci sledování).

• Výrazně se zlepšily kognitivní funkce (ze SDMT 49,7 ± 13,2 na 53,2 ± 13,9).

Tato interim analýza prokazuje vysokou účinnost, bezpečnost a snášenlivost GA40 s velmi nízkým rizikem výskytu nežádoucích účinků (10,1 %), a to především v podobě reakcí v místě injekce.

Další sledování a analýza po dokončení studie poskytnou další důkazy o účinnosti, bezpečnosti a kvalitě života nemocných léčených GA40 v reálné praxi.

REMUS – RODINNÉ STŘÍBRO ČR

Je velmi důležité připomenout českou iniciativu vedenou docentkou Danou Horákovou, díky níž můžeme být velmi hrdí na náš ReMuS ‒ celostátní registr pacientů s RS, který vznikl za účelem získání informací o prevalenci a incidenci onemocnění, o závažnosti onemocnění v čase diagnózy a jeho průběhu, o klinických příznacích, výskytu relapsů, progresi onemocnění, léčbě, invaliditě, přidružených chorobách a příčinách úmrtí. Ke dni 30. 6. 2017 bylo do registru zapojeno 15 RS center z celé ČR s analýzou dat od 9 583 pacientů. V rámci analýzy je vždy hodnocen průměrný věk pacientů v době začátku onemocnění, dále zaměstnanost a pobírání sociálních dávek, průměrná doba trvání nemoci, stupeň postižení udávaný jako hodnota EDSS, počet a závažnost relapsů, forma léčby relapsu (ambulantně vs. hospitalizace) a samotná léčba RS (užívaný léčivý přípravek DMD nebo IVIG, nové zahájení, ukončení nebo změna DMD/IVIG terapie), v neposlední řadě jsou zaznamenávána těhotenství a nežádoucí příhody. Registr spravuje Nadační fond Impuls a odbornou garanci převzala Sekce likvorologie a neuroimunologie České neurologické společnosti ČLS JEP. V registru jsou shromážděna anonymizovaná data všech léčených pacientů s RS a bude pokračovat sběr dat i neléčených nemocných. Všechny informace z výstupů ReMuS jsou volně dostupné na www. nfimpuls.cz. Data z dlouhodobého sledování prezentuje opakovaně na mezinárodním fóru docentka Dana Horáková.

Zdroj: MT