ECTRIMS 2017: Inovace doporučených diagnostických i léčebných postupů. Nová diagnostická kritéria 2017

Letošní výroční konference ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research of Multiple Sclerosis), která se koncem října 2017 konala v Paříži a nesla originální název MSParis2017, přinesla mnoho diskusí a také to, na co evropští neurologové po dlouhé měsíce čekali: nové doporučené postupy jak pro diagnostiku, tak pro léčbu roztroušené sklerózy (RS), kam se poprvé dostala doporučení i pro léčbu těhotných žen, které i v průběhu gravidity vyžadují terapii.

Revize diagnostických McDonaldových kritérií

Profesor Jeffrey Cohen (Cleveland, USA) přednesl na MSParis2017 návrh revize McDonaldových kritérií pro RS, jak ji vypracoval v letech 2016 a 2017 Mezinárodní panel pro diagnostiku RS, jemuž řečník společně s profesorem Alanem Thompsonem předsedal. Cílem bylo zjednodušit diagnostická kritéria, aby se zabránilo chybám v diagnostice. Návrh se skládá z pěti klíčových bodů:

• Přítomnost oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku může být nově použita u pacientů s CIS (klinicky izolovaný syndrom), kteří splňují klinická nebo MRI kritéria pro diseminaci v prostoru (DIS, dissemination in space), jako zástupný údaj místo potvrzení diseminace v čase (DIT). Jde o doplnění McDonaldových kritérií z roku 2010.

• Obě, jak symptomatické, tak asymptomatické léze na MRI mohou být nyní pokládány za dostatečné pro určení DIS (diseminace v prostoru) nebo DIT (diseminace v čase), a to oproti kritériím z roku 2010, která zohledňovala jen symptomatické léze.

• Kromě juxtakortikálních lézí je možné k diagnostice DIS použít i léze kortikální. Kritéria z roku 2010 kortikální léze nepopisovala.

• Diagnostická kritéria pro primárně progresivní RS mohou nyní zahrnovat symptomatické i asymptomatické léze a léze juxtakortikální a kortikální.

• Po stanovení diagnózy je nutné reevaluovat formu a průběh onemocnění podle dalších nových informací. Jde o doplnění kritérií z roku 2010.

Ke zvážení jsou ještě další návrhy, uvedl profesor Cohen. Máme vzít při stanovení diagnózy v potaz počet periventrikulárních lézí? Jak zařadit postižení předního vizuálního systému do diagnostických kritérií? Jak léčit/neléčit radiologicky izolovaný syndrom, solitární RS nebo jak postupovat v případech, kdy nelze jednoznačně potvrdit ani vyvrátit diagnózu RS? K těmto bodům bude zapotřebí se vrátit, až budeme mít více důkazů v podobě výsledků klinických studií.

Evropské doporučené postupy pro léčbu roztroušené sklerózy

O návrhu terapeutických postupů se diskutuje již déle než rok. Na MSParis byly dne 27. 10. 2017 zveřejněny nové evropské doporučené postupy pro použití léků modifikujících chorobu (DMD), a to v největším sále Le Palais des Congrès, kde se také v mezičase konají rockové koncerty. Profesor Xavier Montalban (Barcelona, Španělsko) zde přednesl doporučené postupy, na nichž se shodly Evropský výbor pro výzkum a léčbu RS (ECTRIMS) a Evropská neurologická akademie (EAN).

Evropské doporučené postupy zahrnují terapii klinicky izolovaného syndromu (CIS), monitorování léčebné odpovědi, ukončení a změnu léčebné strategie i terapii ve speciálních situacích, jako je těhotenství. Byly vypracovány proto, aby sloužily jako vodítka pro lékaře, kteří rozhodují o způsobu terapie RS u konkrétních pacientů, zdůraznil Xavier Montalban. Doporučené postupy byly formulovány na základě síly důkazů ve dvoufázovém schvalovacím procesu. V průběhu schvalování výbor vytvořil stanoviska pro jednotlivé typy terapie a proti nim a přihlédl k síle důkazů (silný nebo slabý, respektive konsensus odborníků). Silné důkazy a doporučení by měly být zohledněny vždy, ke slabým by mělo být přihlédnuto.

Dvacet hlavních doporučení

• Celé spektrum léků, které modifikují průběh onemocnění u RS, by mělo být předepisováno v centrech s adekvátní infrastrukturou, která umožňuje monitoraci klinického stavu pacientů, účinnosti terapie a výskytu nežádoucích účinků. Tato pracoviště musejí mít dostatečnou kapacitu a být schopna komplexního hodnocení. (Konsensus odborníků)

• Je doporučeno léčit interferony a glatiramer acetátem pacienty s CIS a s abnormálními nálezy na MRI, které budí podezření na RS, ale zatím nesplňují kritéria klinické RS. (Silné důkazy)

• Je doporučeno poskytnout časnou terapii léky modifikujícími průběh choroby pacientům s remitentní relabující RS (RR RS) podle výskytu relapsů a/nebo podle progrese aktivity na MRI (výskyt aktivních lézí, gadolinium enhancující léze, nové nebo jednoznačně se zvětšující T2 léze s odstupem jednoho roku). (Silné důkazy)

• V případě aktivní RR RS je nutné vybrat ze širokého spektra léků od středně účinných až po vysoce účinné se zohledněním komorbidit a charakteristiky nemocného, tíže onemocnění, bezpečnostního profilu léku a dostupnosti terapie. (Konsensus)

• U pacientů se sekundárně progresivní RS (SP RS) je vhodné zvážit podávání interferonů s nejistou účinností, ale na druhou stranu s výborným bezpečnostním profilem. (Slabé důkazy)

• Léčba mitoxantronem by mohla být zvážena u nemocných s SP RS po zvážení poměru účinnosti a bezpečnosti této látky. (Slabé důkazy)

• Pro nemocné s primárně progresivní RS (PP RS) je nutné zvážit léčbu ocrelizumabem. (Probíhá schvalování EMA)*

• Vždy je nutné vzít v úvahu údaje v souhrnu informací o přípravku (SPC), zejména co se týče dávkování, speciálních upozornění, sledování a možných nežádoucích účinků. (Konsensus)

• Pro posouzení progrese onemocnění je nutné vzít v úvahu klinický stav a nálezy MRI. (Slabé důkazy)

• Při monitorování efektu léčby léky modifikujícími průběh onemocnění je nutné zohlednit výsledky vyšetření MRI po šesti měsících od počátku terapie a následně je porovnat s nálezy MRI po 12 měsících. Přitom je nutné vzít v potaz při volbě termínů provedení MRI mechanismus působení konkrétního léčivého přípravku a rychlost vzniku změn na MRI. (Konsensus)

• Při monitorování efektu léčby léky modifikujícími průběh onemocnění je v první řadě nutné zohlednit velikost nových nebo jednoznačně se zvětšujících T2 lézí na MRI, které jsou navíc podpořeny nálezem gadolinium enhancujících lézí. Vyhodnocení těchto parametrů vyžaduje vysokou a standardizovanou kvalitu MRI a interpretaci zkušenými kliniky. (Konsensus)

• Při monitorování bezpečnosti léčby léky modifikujícími průběh onemocnění je nutné provést MRI každý rok u pacientů s nízkým rizikem vzniku progresivní multifokální encefalopatie (PML). U pacientů ve vysokém riziku provádíme MRI častěji, a to v intervalech tří až šesti měsíců (při pozitivitě protilátek proti JCV při léčbě natalizumabem po dobu 18 měsíců) a u nemocných s vysokým rizikem výskytu PML, u nichž byla léčba změněna, i v době po přerušení terapie natalizumabem a zahájení jiného způsobu léčby. (Konsensus)

• Pro nemocné s vysokou aktivitou onemocnění je vhodné nabídnout účinnější léky ovlivňující průběh RS. (Silné důkazy)

• Při rozhodování o změně léčebné strategie je doporučeno vzít na zřetel charakteristiku pacienta a jeho komorbidity a probrat s nemocným všechny následné důsledky změny léčby, včetně bezpečnostního profilu nového léku vzhledem k tíži/aktivitě a progresi onemocnění. (Konsensus)

• Při ukončení terapie vysoce účinnými léky pro jejich neúčinnost nebo výskyt nežádoucích účinků a bezpečnostních rizik je vhodné zvážit terapii dalším vysoce účinným přípravkem. Při zahájení terapie novým přípravkem je nutné vzít v potaz klinickou aktivitu onemocnění (klinický stav a nálezy MRI – čím vyšší aktivita, tím vyšší potřeba vysoce účinné terapie), poločas a biologickou aktivitu předchozího léku a případné zvýšení aktivity RS a možnost výskytu rebound fenoménu (po natalizumabu). (Konsensus)

• V rozhodování o účinnosti léčby je doporučeno vzít v úvahu zbytkovou aktivitu onemocnění a rebound fenomén při ukončení terapie, zejména u natalizumabu. (Slabé důkazy)

• Je doporučeno pokračovat v stávající léčbě, pokud choroba vykazuje stabilitu (klinicky a na MRI), nejsou přítomna bezpečnostní rizika a lék je dobře snášen.

• Je nutné upozornit ženy plodného věku, že žádný lék s výjimkou glatiramer acetátu (GA) 20 mg není doporučen pro léčbu RS těhotných žen.** (Konsensus)

• U žen, které plánují těhotenství a u nichž přetrvává riziko reaktivace onemocnění, je vhodná léčba interferony a glatiramer acetátem až do potvrzení těhotenství. U speciálních případů velmi aktivní RS je možné zvážit i léčbu v průběhu gravidity. (Slabé důkazy)

• Ženám s vysokou aktivitou onemocnění je doporučeno odložit graviditu. Pro ženy, které chtějí přes toto doporučení otěhotnět nebo u nichž došlo k neplánovanému těhotenství, je možné po vysvětlení všech rizik pokračovat v léčbě natalizumabem. Při léčbě alemtuzumabem u vysoce aktivní RS je možné otěhotnět po čtyřech měsících od poslední aplikace alemtuzumabu za přísné kontroly intervalu od poslední infuze po otěhotnění.

Finální verze doporučeného postupu bude publikována v Multiple Sclerosis Journal a v European Journal of Neurology.

Klinické výsledky u těhotných žen, které byly v průběhu všech tří trimestrů gravidity vystaveny expozici glatiramer acetátu

(Kerstin Helwig, Bochum, Německo)

Léčbu přípravky modifikujícími průběh RS ženy často vysazují, když chtějí otěhotnět, ale u pacientek s vysokou aktivitou onemocnění je nutné v léčbě pokračovat i v průběhu gravidity. Ve své studii se Kerstin Hellwig zaměřila na ženy, které byly po celé těhotenství léčeny GA. Klinické výsledky těchto těhotenství autorka porovnala s výsledky těhotenství databáze EUROCAT (European network of population based registries for the epidemiological surveillance of congenital anomalies).

• Nebyla shledána žádná nitroděložní úmrtí v pozdních stadiích gravidity nebo zamlklá těhotenství. Všech 216 novorozenců mělo podobnou porodní hmotnost a gestační věk při porodu jako u matek v obecné populaci.

• Sedm případů vrozených anomálií při extrapolaci na 3 240,7 na 100 000 porodů je velmi podobných jako 2 514,6 anomálií na 100 000 porodů v databázi EUROCAT (z let 2010–2014).

• Standardizované riziko zvýšené incidence vrozených vad je u těhotenství s expozicí GA 1,29 (95% CI 0,52–2,66).

Závěrem autoři uvádějí, že expozice GA v průběhu těhotenství signifikantně nezvyšuje riziko vrozených anomálií.

Vyšší spokojenost léčených glatiramer acetátem 40 mg/ml třikrát týdně v porovnání s 20 mg/ml denně: šestiměsíční výsledky studie CONFIDENCE

(Antonella Veneziano a kol., Frazer, Pensylvania, USA)

Hodnocení léčebných výsledků samotnými nemocnými (patient‑reported outcomes, PRO) stejně jako jejich spokojenost s léčbou jsou velmi vítaným zdrojem informací, jak pacient léčbu vnímá. Pokud nemocný hodnotí léčbu jako neúčinnou nebo nepříjemnou, je jeho adherence nižší, což se projeví v dlouhodobých klinických výsledcích. I přes prokázanou účinnost léků modifikujících chorobu (disease‑modyfying therapies, DMT) RR RS více než 46 procent pacientů udává svou non‑adherenci.

K posuzování spokojenosti s léčbou lze použít Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), který je vhodný pro hodnocení širšího spektra nemocí, včetně RR RS. Jeho výsledky lépe hodnotí symptomatickou léčbu než vliv DMT na RR RS. Další dotazník Medication Satisfaction Questionnaire (MST) je pro hodnocení DMT u RR RS vhodnější.

Glatiramer acetát (GA, Copaxone) je imunomodulační přípravek pro léčbu CIS a RR RS v první linii s velmi příznivým bezpečnostním profilem, a to v obou formách: GA 20 mg/ml (GA20), podávaný denně, i GA 40 mg/ml (GA40) podávaný třikrát týdně.

Cílem šestiměsíční studie CONFIDENCE bylo porovnat spokojenost pacientů s léčbou GA20 a GA40. Studie se účastnilo 876 pacientů z 88 center ve 14 zemích. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii GA20 a GA40. Demografická data obou skupin byla vyvážená. Do studie mohli být zařazeni ženy i muži starší 18 let s potvrzenou diagnózou RR RS (podle revidovaných McDonaldových kritérií) v rozmezí EDSS od 0 do 5,5.

Ze studie byli vyloučeni nemocní, kteří již v minulosti byli léčeni GA40, a pacienti s progresivními formami RS.

Účastníci studie byli celkem pětkrát vyšetřeni: při předstudijním screeningu, na začátku léčby, po jednom měsíci léčby, po třech měsících a po šesti měsících léčby.

Multicentrická observační studie hodnotící změny aktivity ambulantních pacientů s remitentní‑relabující formou RS při léčbě GA40 – výsledky interim analýzy NIS COPTIVITY

(Tjalf Ziemssen, Drážďany, Německo)

Tento poster přinesl interim analýzu probíhající dvouleté, neintervenční, otevřené studie COPTIVITY, která hodnotí účinnost, bezpečnost a kvalitu života ambulantních pacientů s RR RS léčených GA40 třikrát týdně.

• Na posteru byla představena data 306 pacientů, u nichž v 86 procentech byla diagnostikována RR RS a u 9,2 procenta pacientů CIS.

• Průměrný věk sledovaných činil 39,7 ± 10,8 roku a průměrná doba trvání choroby byla 4,6 ± 6,6 roku.

• Celkem 55,6 procenta nemocných bylo předléčeno GA20, u dalších 31 procent byla nově diagnostikována a 13,4 procenta nemocných bylo převedeno z jiné DMT léčby.

• Roční výskyt relapsů (ARR) významně poklesl z 0,96 ± 0,82 na 0,25 ± 0,52.

• Skóre EDSS bylo stabilní (na začátku sledování byl průměr 2,00 ± 1,2 vs. 1,80 ± 1,2 na konci sledování).

• Výrazně se zlepšily kognitivní funkce (z SDMT 49,7 ± 13,2 na 53,2 ± 13,9).

Tato interim analýza prokazuje vysokou účinnost, bezpečnost a snášenlivost GA40 s velmi nízkým rizikem výskytu nežádoucích účinků (10,1 procenta), a to především v podobě reakcí v místě injekce.

Další sledování a analýza po dokončení studie poskytne další důkazy o účinnosti, bezpečnosti a kvalitě života nemocných léčených GA40 v reálné praxi.

* Výbor pro humánní léčivé přípravky vydal 10. 11. 2017 pozitivní posudek pro schválení ocrelizumabu v EU.

** Podle SPC: Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu. Současné údaje o těhotných ženách nenaznačují malformační nebo feto/neonatální toxicitu přípravku Copaxone. V současné době nejsou dostupné žádné relevantní epidemiologické údaje, proto je preferováno vyvarovat se použití přípravku Copaxone během těhotenství, pokud přínos pro matku nepřeváží riziko pro plod. Tato doporučení budou publikována později v roce 2017.

Zdroj: MT