Dyslipidémie u metabolického syndromu a její léčba

Dyslipidémie je typickým příznakem metabolického syndromu a lze uvést, že právě ona má velký význam jako zásadní rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Typická dyslipidémie u metabolického syndromu je charakterizována hypertriglyceridémií, nízkou koncen­trací HDL cholesterolem a prakticky „normální“ koncentrací LDL. Problémem je ale nikoli kvantita, ale kvalita LDL částic. U me­ta­bolic­kého syndromu se vyskytují vysoce aterogenní malé denzní LDL částice. Velmi významným ukazatelem rizika (přítomnosti­ malých denzních LDL částic) je zejména u nemocných s metabolickým syndromem koncentrace apolipoproteinu B. V léčbě dyslipidémie metabolic­ké­ho syndromu jsou zásadní nefarmakologická opatření, dieta a pohybová aktivita. Velmi často však saháme k léčbě hypolipide­miky. V po­slední době je zdůrazňována léčba vysokou dávkou statinu a také kombinační léčba statin + fibrát. V blízké budoucnosti budou ne­moc­ní profitovat i z podání kombinace statinu a niacinu. Budoucnost má jistě i kombinace hypolipidemik s metforminem nebo rimonabantem.­  

V současné době probíhají akademické diskuse o tom, zda metabolický syndrom je, či není samostatnou klinickou jednotkou. Ponechme tyto diskuse na akademickou půdu a v předloženém sdělení se zabývejme problematikou z ryze praktického hlediska. To, že existuje kardiometabolické riziko pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění, je jistě nezpochybnitelné. A pro potřebu tohoto článku užívejme pojem metabolický syndrom, který je praktický, zažitý a většinou akceptovaný.

Výskyt metabolického syndromu je v zemích západní civilizace odhadován na 20–30 %, a dokonce i více! Toto sdělení se z komplexu poruch charakteristických pro me­tabolický syndrom zaměřuje na problematiku dyslipi­démie, charakterizované především hypertriglyceridémií, výskytem malých denzních LDL částic (i u nemocných s normální koncentrací celkového LDL cholesterolu) a níz­kou koncentrací HDL cholesterolu. Základem je samozřejmě vždy nefarmakologická léčba. V léčbě této dyslipidémie nacházejí uplatnění kromě zásadní režimové léčby především statiny a fibráty, často užívané i v kombinaci, ostatní hypolipidemika jen omezeně (s výjimkou niacinu, který však stále není v ČR dostupný).

Diagnóza a kritéria metabolického syndromu – místo dyslipidémie

Nechceme na tomto místě opakovat to, co již bylo uvedeno mnohokrát dříve. Přesto bychom chtěli i na historii metabolického syndromu poukázat na to, že porucha lipidového metabolismu vždy byla a je jeho neoddělitelnou součástí.

Reaven formuloval v roce 1988 svou, často obecně přijímanou představu „syndromu X“, do kterého zahrnul inzulinorezistenci, porušenou glukózovou toleranci, hy­per­inzulinémii, zvýšení triglyceridů ve VLDL, snížení koncentrace HDL cholesterolu a hypertenzi. Naproti tomu vůbec nezmínil obezitu!? Od té doby jsme při popisu metabolického syndromu postoupili ke komplexnější před­stavě.

Metabolický syndrom nyní zahrnuje následující základ­ní charakteristiky:

inzulinová rezistence,

dyslipidémie (snížená koncentrace HDL cholesterolu, zvýšená triglyceridémie a vyšší výskyt malých denzních LDL),

hypertenze,

obezita centrálního typu,

mikroalbuminurie,

hyperfibrinogenémie,

zvýšení PAI-1, faktorů VII a VIII,

hyperurikémie a mnoho dalších.

Etiopatogeneze metabolického syndromu je velmi slo­žitá, kromě látek, jako leptin, adiponektin, TNFα, se uplatňují desítky dalších a jejich podrobnější přehled by pře­sahoval rámec klinicky zaměřeného článku. Jen schematicky tyto mechanismy zachycuje obrázek 1.

Zmínit je třeba asi nejrozšířenější současnou klinickou definici metabolického syndromu podle NCEP ATP-III, která je uvedena v tabulce 1.

I když je tato definice metabolického syndromu v sou­čas­nosti asi obecně nejužívanější, pravděpodobně se s ohle­dem na stále přibývající důkazy pro rizikovost abdominální obezity stane základem pro klasifikaci metabolického syndromu v klinické praxi následující definice Mezinárod­ní diabetologické federace a řady dalších odborníků i od­borných společností (tab. 2). Za nezbytnou podmínku pro diagnózu metabolického syndromu je v současnosti pova­žována právě přítomnost abdominální obezity s po­měrně dost přísným kritériem obvodu pasu (pro Evropu je pro muže stanovena hranice 94 cm a u žen 80 cm!!!).

Dyslipidémie u metabolického syndromu

Typický lipidogram u metabolického syndromu charakterizují především zvýšené triglyceridy a snížení HDL cholesterolu (obr. 2).

Do popředí se dostaly tzv. malé denzní částice (LDL-III), které snáze pronikají arteriální stěnou, mají sníženou afinitu k LDL receptorům a snadno podléhají oxidaci. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál.

Malé denzní částice se špatně váží na LDL receptory, a nejsou proto snadno odbourávány, navíc velmi snadno podléhají oxidaci (oxidované, modifikované LDL jsou vysoce aterogenní). Tyto částice také velmi snadno pronikají endotelem, v cévní stěně jsou pak vychytávány makrofágy, které se mění v pěnové buňky a dávají základ atero­sklerotickým lézím.

Vyšetření malých denzních LDL částic není pro běžnou praxi nezbytné, orientačně postačí vyšetření triglyceridů, na obrázku 3 je velmi dobře vidět, jak výrazně stoupá zastoupení malých denzních částic při koncentracích tri­glyceridů > 1,5 mmol/l. Naproti tomu není prakticky žádná korelace mezi koncentrací LDL cholesterolu a koncentrací „malých denzních“ částic (obr. 4).

Pro zpřesnění odhadu výskytu těchto aterogenních partikulí je velmi užitečné vyšetření apolipoproteinu B. Koncentrace apolipoproteinu B totiž představuje velmi dobrý marker pro počet LDL částic (obr. 5).

Nemocní s metabolickým syndromem mají velmi často normální nebo jen hraničně zvýšenou koncentraci LDL cholesterolu. Přesto je tato koncentrace významná a přináší zvýšené kardiovaskulární riziko právě proto, že se u nemocného vyskytuje vysoké zastoupení aterogenních LDL částic.

Dalším atributem dyslipidémie u metabolického synd­romu je prodloužená postprandiální hyperlipidémie. Je­den z názorů na aterogenezi právě její význam zdůrazňuje: „Ateroskleróza je postprandiální problém.“ I když s tímto tvrzením nemusíme plně souhlasit, je jisté, že postprandiál­ní hyperlipidémie pravděpodobně přispívá k vyššímu riziku kardiovaskulárního onemocnění (obr. 6).

Má u metabolického syndromu význam rozšíření palety o apolipoproteiny?

Jako první bychom měli uvést praktické zásady odběrů krve na vyšetření lipidů a lipoproteinů.

Výsledky u diabetiků lze zodpovědně hodnotit za předpokladu dobré kompenzace diabetu.

S ohledem na fyziologickou hyperlipidémii v těhotenství, nemá vyšetřování lipidů u těhotných žen smysl.

Pro stanovení koncentrace celkového a HDL cholesterolu nemusí být pacient lačný. Odběr krve na stanovení triglyceridů musí být proveden po 12–14 hodinách lačnění před odběrem krve. Koncentrace LDL cholesterolu je většinou stanovována výpočtem ze tří výše uvedených parametrů, a proto je i zde nutné 12–14hodinové lačnění. Výpočet koncentrace LDL cholesterolu lze provést pouze tehdy, nepřesahuje-li koncentrace triglyceridů 4,5 mmol/l; nesmějí být přítomna chylomikra a nelze ho použít u nemocných s dysbetalipoproteinémií (typ III dle Fredricksona).

Vyšetření krevních lipidů metodami suché chemie je možno použít pouze jako orientační screeningové vyšetření a není možné z něho vycházet při stanovování rizika ani při rozhodování o léčbě.

Základními vyšetřovanými parametry jistě budou koncentrace celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL cholesterolu a LDL cholesterolu. Z hlediska bezpečnosti hypolipidemické terapie vyšetřujeme jaterní testy a také kreatinkinázu. S ohledem na častou koincidenci hyperlipidémie a diabetu vyšetříme glykémii. Zejména ve vyšším věku může být příčinou sekundární hyperlipidémie oligosymp­tomatická hypotyreóza, je proto vhodné vyšetřit alespoň tyreostimulační hormon.

Je otázkou, zda apolipoproteiny vyšetřovat. Velké studie z poslední doby prokázaly, že hodnoty apolipoproteinů jsou nejlepšími ukazateli rizika. Studie AMORIS (základní charakteristiky v tab. 3) zařadila do sledování více než 170 000 osob. Prokázala, že koncentrace apolipoproteinu B, ale i poměr apolipoprotein B/apolipoprotein A-I výrazně zpřesní odhad kardiovaskulárního rizika.

Rovněž další velká mezinárodní studie INTERHEART (obr. 7) prokázala, že klasické rizikové faktory, a především pak porucha tukového metabolismu (dokumentovaná opět poměrem apolipoprotein B/apolipoprotein A-I) vysvětlí převážnou většinu kardiovaskulárních příhod.

U nemocných s diabetickou dyslipidémií nebo u pacientů s dyslipidémií u metabolického syndromu hraje významnou roli právě stanovení apolipoproteinu B. Ti mají někdy normální koncentraci LDL, ale ve skutečnosti jsou jejich LDL tvořeny populací tzv. malých denzních LDL částic, které mají velký aterogenní potenciál. Tyto malé denzní LDL obsahují větší procento apolipoproteinu B, a právě stanovení apolipoproteinu B by nám pomohlo lépe odhadnout, jak velké je zastoupení této rizikové subpopulace LDL. Přímé stanovení malých denzních LDL částic je sice také možné, ale komplikované, nákladné a využívá se pouze pro vědecké účely.

Domnívám se proto, že v budoucnosti (nedaleké) by se stanovení apolipoproteinů mělo stát rutinním vyšetřením. Možná by nebylo třeba vyšetřovat cholesterolémii ani koncentraci LDL cholesterolu a řídili bychom se jen podle koncentrace apolipoproteinu B. Bude to však chtít nejen naprostou standardizaci vyšetření, ale také alespoň částečné zlepšení povědomí lékařské veřejnosti.

Detekce subklinické aterosklerózy u nemocných s meta­bolickým syndromem

Diagnostiku v žádném případě nelze zužovat pouze na diagnostiku biochemickou. Diabetici i nemocní s metabolickým syndromem jsou podrobně vyšetřováni již s ohledem na vlastní diabetes mellitus. Chtěli bychom zmínit vhodnost neinvazivního vyšetření cév k posouzení rozvoje ate­ro­sklerózy. Sonografické vyšetření karotid včetně posouzení tloušťky komplexu intima-medie lze považovat za velmi vhodné, alespoň tam, kde je jeho provedení snadno dostupné. U nemocného s kombinací diabetu a dyslipidémie je  podle úvahy ošetřujícího lékaře, který nejlépe zhodnotí stav nemocného, velmi vhodné i ultrazvukové vyšetření tepen dolních končetin. Pátrání po klinicky němé ischemické chorobě srdeční je u diabetika (navíc s dyslipidémií) jistě výtěžnější než u zdravé populace.

Velmi jednoduché cévní vyšetření představuje vyšetření kotníkového tlaku. To, jak významně ukazuje snížení ABI (ankle brachial index) na riziko kardiovaskulárního onemocnění, je patrné i z obrázku 8, který představuje výsledky Edinburgské studie.

Jaké kardiovaskulární riziko přináší dyslipidémie u metabolického syndromu?

Jestliže jsme již popsali dyslipidémii u metabolického synd­romu, měli bychom si také odpovědět na otázku, jaké přináší nemocným kardiovaskulární riziko. Protože zatím ne­máme k dispozici epidemiologická data, která by otázku­ rizika dyslipidémie u metabolického syndromu zodpověděla, musíme se dopustit určité simplifikace.

V zásadě můžeme zjednodušit, že dyslipidémie u metabolického syndromu je obdobou typické diabetické dyslipidémie. Jak se tato dyslipidémie podílí na kardiovaskulárním riziku?

Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční 2–4krát. Důležitým nálezem u diabetiků je to, že se u nich vyskytují častěji závažnější formy ischemické choroby srdeční, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nediabetiků. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku. Polovina z nich pak zemře náhlou smrtí! To je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ischemické choroby srdeční. Tento fakt odrážejí současná doporučení aliance devíti českých odborných společností pro prevenci ischemické choroby srdeční, která především v léčbě hyper­lipidémie a hypertenze volí nejagresivnější terapeutické postupy.

Riziko ischemické choroby srdeční také dobře koreluje s koncentrací apolipoproteinu B a velikostí LDL částic, jak ukazuje obrázek 9.

Nechceme nijak snižovat význam rizikového profilu a ocenění jednotlivých rizikových faktorů, přesto musíme znovu uvést, že podle nejnovějších doporučení u nemocných s diabetem 2. typu při rozhodování o strategii léčebného postupu nevypočítáváme ani neodhadujeme  kardiovaskulární riziko. Diabetika považujeme za pacienta s ex­trémním rizikem, které v zásadě odpovídá riziku ne­moc­ných v sekundární prevenci ischemické choroby srdeč­ní. Tomu pak odpovídá i nejagresivnější léčebný postup při ovlivnění dyslipidémie. Na druhé straně nelze v tomto směru klást jednoznačné rovnítko mezi rizikem diabetu a metabolickým syndromem. Žádné doporučení zatím také s pojmem metabolický syndrom nepracuje (tab. 4).

Základní principy léčby dyslipidémie u metabolic­kého syndromu jsou stejné jako u hyperlipidémie a jsou postaveny na léčbě:

a)  Nefarmakologické:

–   dieta,

–   pohybová aktivita,

–   nekuřáctví.

b) Farmakologické:

–   statiny,

–   fibráty,

–   niacin (+ laropiprant),

–   rimonabant a další blokátory endokanabinoidního systému.

K nefarmakologické léčbě dyslipidémie u metabolic­kého­ syndromu uvádíme několik poznámek. Základním dietním opatřením je zahájení redukční diety! Redukce energetické hodnoty stravy je mnohem cennější, než vy­počítávání obsahu jednotlivých živin. Nemocným změříme ob­vod pasu, přesně zjistíme jejich hmotnost a stanovíme jim především reálný cíl. Nesnažíme se za každou cenu dosáhnout ideální hmotnosti. (Doporučení poklesu hmotnosti o 40 nebo 50 kg řadu nemocných odradí od redukce vů­bec.) Přitom je prokázáno, že snížení hmotnosti o 5–10 % vede k výraznému snížení kardiovaskulárního rizika. Souvisí to s faktem, že snížení hmotnosti o 10 % vede k redukci­ viscerálního tuku o 30 % – a právě zmnožený viscerální tuk je spojen s vyšším výskytem řady rizikových faktorů.

Nekuřáctví je u nemocných s metabolickým syndromem­ nezbytné, stejně jako přiměřená fyzická aktivita. Pokud jde o kouření, měli bychom uvést i to, že kouření snižuje koncentraci HDL cholesterolu, tedy jeden ze zá­klad­ních parametrů dyslipidémie u metabolického synd­romu.

Farmakoterapie dyslipidémie
u metabolického syndromu

Ve světle současných poznatků budou u většiny nemocných lékem volby statiny (i při normální koncentraci LDL cholesterolu je třeba snížit zastoupení malých denzních LDL částic). U nemocných s metabolickým syndromem existují dostatečné důkazy o tom, že budou mít užitek z léčby vysokou dávkou statinu. Především studie TNT s atorvastatinem prokázala jednoznačně výrazný profit z agresivního snižování LDL cholesterolu. V budoucnosti budeme mít pravděpodobně spektrum statinů ještě širší. V brzké době bude i na náš trh uveden rosuvastatin a s dal­ším odstupem pitavastatin. Od těchto léků si můžeme v budoucnosti slibovat především výraznější účinek na všechny parametry lipidového metabolismu (v případě rosuvastatinu zejména významné zvýšení koncentrace HDL cholesterolu) a také velmi dobrý bezpečnostní profil (pitavastatin) i v kombinační terapii.

V již velmi blízké budoucnosti se dočkáme i na našem trhu niacinu (kyseliny nikotinové), který je, eufemisticky řečeno, lékem velmi tradičním, s dostatkem dat z intervenčních studií. Niacin byl dosud částečně diskvalifikován vý­skytem nežádoucích účinků, především flushe. Kombina­ce niacinu s laropiprantem tento nežádoucí účinek do značné míry eliminuje. Niacin (má ze všech do­stupných léků největší pozitivní vliv na koncentraci HDL cholesterolu, ovlivňuje ale celé lipidové spektrum, působí na triglyceridy i na koncentraci LDL cholesterolu. Niacin (s laropiprantem) bude jistě podáván především v kombinaci se statiny.

Triglyceridy i nízkou koncentraci HDL cholesterolu ovlivníme fibráty (niacinem), zajímavá a v budoucnu rozšířená bude jistě kombinace statinu s fibrátem. Potenciální myopatie nejsou příliš frekventní, přesto nemocné musíme informovat o potenciálním výskytu svalových bolestí, a sledujeme kreatinkinázu. V případě svalových obtíží terapii ihned vysadíme. Měli bychom upozornit na to, že u nás nejrozšířenější fibrát, fenofibrát je z hlediska kombinace velmi bezpečný.

To, že fibráty jsou účinné (ve snižování kardiovasku­lárního rizika) právě u nemocných s metabolickým syndromem a typickou dyslipidémií, dokumentuje výsledek studie FIELD, která v celé zařazené populaci prokázala pouze pozitivní trendy, u nemocných s typickou dyslipidémií u metabolického syndromu pak snížení rizika o 26 % (obr. 10).

V kombinaci se v brzké budoucnosti uplatní i další léky, které se nyní dostávají do praxe nebo budou dostupné v příštích letech.

Kombinační léčba, nová hypolipidemika
a vliv další terapie

I u nemocných s metabolickým syndromem je další možností využití kombinační léčby. Na prvním místě je třeba zmínit typický lék pro kombinaci ezetimib, který se kombinuje především se statiny. U nemocných s metabolickým syndromem však široké uplatnění kombinace statinu s ezetimibem nepředpokládáme, hodnoty LDL cholesterolu nebývají dramatické.

Ve vývoji jsou nové léky, např. inhibitory CETP (cholesterol ester transfer protein). Blokádou uvedeného enzymu dochází nejen k ovlivnění koncentrace tri­glyceridů a LDL cholesterolu, ale hlavně k výraznému vzestupu koncentrace HDL cholesterolu. První lék této skupiny, torcetrapib, sice významně ovlivnil koncentraci HDL cholesterolu, pro neúspěch mortalitních studií i studií zabývajících se sledováním karotické aterosklerózy byl však jeho vývoj zastaven. Těžko odhadnout další vývoj této lékové skupiny. Zatím nejméně dva inhibitory CETP zůstávají i nadále ve vývoji.

Zcela novým směrem léčby nemocných s metabolickým syndromem jsou blokátory kanabinoidních receptorů. První z nich, rimonabant, přichází právě nyní z fáze klinických studií do klinické praxe. Podle prvních výsledků bychom mohli vyvozovat, že téměř splňuje kritéria „zázračné pilulky“. Snižuje chuť k jídlu, současně ho lze použít v léčbě nikotinové závislosti a pozitivně ovlivňuje parametry lipidového a lipoproteinového metabolismu. Potenciální nežádoucí účinky jsou deprese. Nedávno prezentovaná studie dokonce sledovala vliv rimonabantu na rozvoj aterosklerózy.

I když nejde o novinku, jistým přínosem pro léčbu dyslipidémie u metabolického syndromu bude niacin s prodlou­ženým účinkem, který prožívá jistou renesanci zájmu. Faktem však je, že již dostupná hypolipidemika, statiny a fibráty, jsou účinná v léčbě nemocných s metabolickým syndromem v monoterapii a při těžší dyslipidémii i v kom­binaci.

K tabulce 5 je třeba uvést, že léky uvedené v jednotlivých skupinách se někdy svými účinky mohou překrývat (např. statiny mírně zvyšují koncentraci HDL cholesterolu a snižují koncentraci triglyceridů), ale především to, že budoucnost léčby dyslipidémie u metabolického syndromu je v kombinační terapii dvěma či více hypolipidemiky současně (tab. 6).

Závěr

To, že jsou předchozí řádky věnovány především dyslipidémii, neznamená, že by ovlivnění ostatních složek metabolického syndromu bylo méně významné. K pa­cientovi s metabolickým syndromem je především třeba zaujímat komplexní postoj. Léčbu arteriální hypertenze, snížení hmotnosti a optimální kompenzaci diabetu je třeba­ považovat za další imperativ terapie.

Zdroj: