Dyslipidémie: kdy užít kombinační léčbu?

Souhrn

Je zcela zřejmé, že ovlivnění všech složek dyslipidémie, tedy nejen dosažení cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu, je nezbytnou součástí strategie ke snížení rizika komplikací aterosklerózy. V současnosti není k dispozici monoterapie ovlivňující dostatečně všechny složky smíšené dyslipidémie. Proto je nezbytné hypolipidemika kombinovat. Základem kombinací budou statiny zajišťující u většiny nemocných dosažení hlavního cíle léčby – cílové hodnoty LDL cholesterolu. Abychom ovlivnili triglyceridémii a koncentrace HDL cholesterolu, můžeme ke statinu přidat fibrát nebo niacin; zmíněné markery rizika vhodně ovlivňují i farmakologické dávky ω‑3 mastných kyselin. Při potřebě výraznějšího snížení LDL cholesterolu je možné statin kombinovat s ezetimibem či pryskyřicí. Konkrétní kombinaci volíme podle lipoproteinového fenotypu, přidružených onemocnění a tolerance pacienta, samozřejmě s ohledem na výsledky klinických studií. Indikace kombinační hypolipidemické léčby musí být individualizována a žádnou kombinaci nelze paušálně doporučit jako univerzálně vhodnou pro určitou skupinu nemocných. Na druhé straně je chybou (monoterapií) nedostatečně ovlivněná dyslipidémie, neboť ponechává pacienta ve zvýšeném „reziduálním“ riziku cévních příhod.

Klíčová slova: statiny / fibráty / niacin / pryskyřice / ezetimib / kombinace hypolipidemik / smíšená dyslipidémie / kardiovaskulární riziko

Summary Obviously, only complex modification of dyslipidémia, not only attainment of target total and LDL‑cholesterol levels, is a cornerstone of strategies to reduce risk of atherosclerotic vascular complications. None of currently available lipid‑lowering monotherapies can sufficiently impact on all components of mixed dyslipidémia. Thus, it is often necessary to combine different lipid‑lowering drugs. An essential part of combination regimes is a statin ensuring achievement of target LDL‑cholesterol levels. To impact on triglyceridemia and HDL‑cholesterol concentration statin could be complemented with a fibrate or niacin. In case additional lowering of LDL‑cholesterol is needed a statin‑ezetimibe or statin‑resin combination is indicated. Particular combination depends on concrete lipoprotein phenotype, concurrent diseases and patient’s tolerance, and ‚ of course, taking into account the results of clinical trials. The indication of combination lipid‑lowering therapy must be individualised and none of the combination can be recommended as „one‑fits‑all“ strategy. On the contrary, it is a mistake to leave patient’s increased residual cardiovascular risk due to mixed dyslipidémia, insufficiently treated with monotherapy, unattended.

Key words: statins / fibrates / niacin / resin / ezetimibe / lipid‑lowering drugs combination / mixed dyslipidemia / cardiovascular risk

_______________________________________________________________________________________

V posledních dvou letech se kombinace léčiv ovlivňujících koncentrace krevních lipidů dostává do popředí zájmu odborné veřejnosti více než kdykoli předtím. Důvod je logický a praktický – od března loňského roku byly zrušeny formální překážky, které znemožňovaly použití (některých) kombinací hypolipidemik praktickým lékařům. Zdaleka však nejde o důvod jediný.

Důležitější mohou být další aspekty – pokles cen hypolipidemik a ekonomická dostupnost kombinací, důkazy z klinických studií podporujících užití kombinací hypolipidemik, zaměření na možnosti snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika. Jak tedy postupovat při zahajování a volbě kombinační hypolipidemické farmakoterapie? Co od kombinací hypolipidemik očekávat?

Musíme se připravit na zvýšení četnosti a závažnosti nežádoucích účinků? Takové otázky si klademe a v následujícím textu na ně budeme hledat odpovědi.

Proč užít kombinační hypolipidemickou léčbu?

Základním smyslem indikace hypolipidemik zůstává v monoterapii stejně jako v kombinaci snížení rizika aterotrombotických vaskulárních příhod. Hlavním důvodem pro volbu kombinace hypolipidemik tedy je snížení kardiovaskulárního (i cerebrovaskulárního) rizika nad rámec dosažitelný monoterapií. Tento úkol naplňují strategie umožňující dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu za současné optimalizace koncentrací triglyceridů a HDL cholesterolu.

Nedávno publikovaná metaanalýza poukázala na fakt, že kombinace hypolipidemik, zejména takové, které působí na více složek plazmatického lipidového spektra současně, ve srovnání s monoterapií až dvojnásobně snižuje riziko cévních komplikací. 1 Na druhé straně si připomeňme, že v první řadě usilujeme o dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu.

Z uvedeného také vyplývá první důvod pro použití kombinačního hypolipidemického režimu: nedosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu při maximální tolerované dávce monoterapie. U části nemocných taková situace nastává v důsledku velmi vysokých iniciálních hodnot lipidů před léčbou. Za typický příklad slouží pacienti s familiární hypercholesterolémií, jejichž LDL cholesterolémie před léčbou nezřídka dosahují hodnot 8 mmol/l, ale i více. Vezmeme‑li v úvahu maximální účinek statinové léčby (přibližně 50% pokles LDL cholesterolu), dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu u těchto nemocných nelze při monoterapii očekávat.2 Druhou, možná ještě četnější skupinou léčených, u nichž k potřebnému snížení LDL cholesterolu potřebujeme kombinaci hypolipidemik, jsou pacienti s intolerancí dostatečné dávky statinu. Nejen z vlastní praxe, ale i z klinických studií víme, že nemocní nedosahují optimálních cílových hodnot LDL cholesterolu vcelku běžně.

V rozsáhlém sledování českých pacientů v rámci studie ATRACTIV bylo k cílové koncentraci LDL cholesterolu léčeno iniciálně méně než 5 % účastníků. Hodnocení s ročním odstupem sice dokumentovalo výrazný nárůst počtu nemocných s požadovanou koncentrací LDL cholesterolu (více než jedna třetina), přesto je zřejmé, že s takovou kontrolou dyslipidémie nemůžeme být spokojeni.3 Druhým důvodem pro kombinaci hypolipidemik je snaha o komplexní ovlivnění všech složek plazmatického lipoproteinového spektra. Víme, že právě triglyceridémie a koncentrace HDL cholesterolu při léčbě statiny rozhoduje o prognóze léčených. Jinými slovy, nemocný dosahující velmi nízké koncentrace LDL cholesterolu (< 1,8 mmol/l) má při trvající hypertriglyceridémii o polovinu vyšší riziko ve srovnání s pacientem s triglyceridémií v normálním rozmezí4 (obr. 1).

Právě nedostatečné ovlivnění triglyceridémie a HDL cholesterolu představují nejpravděpodobnější důvod, proč i osoby léčené statinem mají riziko koronární příhody (tedy tzv. reziduální kardiovaskulární riziko), a to na úrovni 65–75 % neléčené populace – pokles relativního rizika při léčbě se tedy nachází v rozmezí 25–35 %.5 Snaha o zvýšení HDL cholesterolu a dosažení optimální hodnoty triglyceridémie tím, že statiny zkombinujeme s další léčbou, představuje možnost, jak riziko dále snížit změnou kvality (složení, velikosti, aterogenicity) i kvantity lipoproteinových částic. To ostatně bylo dokázáno pro kombinace statinu s fenofibrátem či niacinem.6,7

Třetí indikací kombinace hypolipidemik je potřeba snížení globálního vaskulárního rizika, jestliže není možno dosáhnout optimální kompenzace ostatních rizikových faktorů. Například u nemocného s rezistentní arteriální hypertenzí nebo (ještě častěji) u nekompenzovatelného diabetika můžeme celkové riziko snížit stanovením a dosažením přísnějšího limitu LDL cholesterolu, a to za současné snahy o co nejlepší ovlivnění ostatních lipidových ukazatelů. Tímto způsobem přispějeme k poklesu rizika vaskulárních komplikací, přestože některé rizikové faktory budou nadále neuspokojivě kompenzovány. Asi v současnosti nejméně běžný, ale jistě možný důvod pro kombinaci hypolipidemik představuje využití pleiotropních, mimolipidových účinků jednotlivých léčiv. Příkladem takové indikace může být přidání fibrátu ke statinu u diabetika s mikrovaskulárními komplikacemi.8

Je pravda, že v současnosti tato indikace není běžně používána ani schválena. Představuje však možnost, kterou můžeme využívat v individuálních případech.

Strategie kombinační hypolidemické léčby

Současná indikace dvou nebo více hypolipidemik najednou bývá často srovnávána s použitím kombinací antihypertenziv. Mezi těmito postupy ale existuje zásadní rozdíl. Při léčbě hypertenze nás doporučení (i vlastní zkušenosti) nabádají ke kombinaci nízkých až středních dávek dvou nebo několika antihypertenziv současně, a to v některých případech ihned po stanovení diagnózy hypertenze.9

Při kombinování hypolipidemik však postupujeme odlišně. Základem kombinačních hypolipidemických režimů jsou inhibitory HMG CoA reduktázy – statiny. Jejich dávku titrujeme tak, aby nemocní dosáhli cílové hodnoty LDL cholesterolu pro příslušnou kategorii rizika.

Další hypolipidemika přidáváme až po jejím dosažení nebo dosažení maximální tolerované dávky statinu. Základ léčby tedy prakticky tvoří účinný statin, většinou minimálně ve střední dávce, k němuž přidáváme další léčbu s ohledem na potřebu ovlivnění dalších složek dyslipidémie. Tento postup plně zdůvodňují výsledky klinických studií srovnávajících intenzivní a „běžnou“ nebo méně účinnou statinovou léčbu, v nichž „agresivní“ léčebné režimy snižovaly riziko významně více.4,10 Situaci s nadsázkou schematicky zachycuje obrázek 2.

Kombinace k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu

Jak jsme komentovali výše, řada nemocných ani při maximální (tolerované) dávce statinu nedosahuje cílové hodnoty LDL cholesterolu, která se u osob s manifestními aterosklerotickými komplikacemi posunula na hodnoty < 2 mmol/l.¹¹ Maximální pokles koncentrací LDL cholesterolu monoterapií statinem činí přibližně 50 %.2 V případě potřeby výraznějšího snížení koncentrace LDL cholesterolu přidáváme blokátor intestinální absorpce cholesterolu – ezetimib. Jeho podávání je spojeno s dalším poklesem koncentrací LDL cholesterolu, tentokrát o 15–20 %.12

Je ale pravda, že stále postrádáme důkazy o tom, že tato kombinace snižuje riziko cévních komplikací účinněji než monoterapie statinem. Do publikace výsledků studie IMPROVE‑IT plánované na rok 2012, v níž investigátoři testují rozdíl mezi monoterapií statinem a kombinací statin/ ezetimib, tedy zůstaneme v nejistotě.

Další možností je přidání pryskyřice. Při této kombinaci lze počítat s dalším snížením hodnot LDL cholesterolu, nyní průměrně o 8–12 %, jež je nutno připočítat ke snížení dosaženému podáním samotného statinu.13 V individuálních případech budeme používat i kombinaci tří látek snižující koncentraci LDL cholesterolu. Tento přístup využíváme buď u osob s geneticky podmíněnými formami hypercholesterolémie (familiární hypercholesterolémií), anebo u těch, které netolerují potřebnou dávku statinu.

Při trojkombinaci může pokles hodnot LDL cholesterolu dosáhnout až 75 % výchozích hodnot. Ani trojkombinace statin + ezetimib + pryskyřice přitom nezvyšuje riziko závažných nežádoucích účinků nad úroveň monoterapie statinem. Hlavním problémem kombinací s pryskyřicemi zůstávají gastrointestinální nežádoucí účinky (úporná obstipace). Ty sice nemocné neohrožují, ale obtěžují natolik, že pacienti léčbu často odmítají. V České republice navíc aktuálně není žádná z pryskyřic běžně na trhu; jediný zástupce (cholestyramin) může být předepsán v rámci tzv. specifického léčebného programu a jeho indikace podléhá schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny.

Koncentraci LDL cholesterolu snižuje i niacin, který má ze všech lipidy modifikujících léčiv nejkomplexnější působení, jak ukazuje obrázek 3. V ČR máme k dispozici jediný preparát niacinu v kombinaci s laropiprantem (inhibitorem častého nežádoucího účinku niacinu, tzv. flushe), v němž je obsažena maximální denní dávka niacinu (2 g). Obrázek 3 proto neuvádí lipidové účinky niacinu nad rámec této dávky.

Kombinace k dosažení optimální koncentrace

Doporučené postupy pro léčbu dyslipidémie nestanoví cílovou hodnotu triglyceridů, hovoří o tzv. optimální triglyceridémii. Pro všechny kategorie rizika považujeme za optimální koncentraci triglyceridů < 1,7 mmol/l. Hodnoty nad uvedenou hranicí predikují vznik cévních komplikací, a i při léčení statiny zhoršují prognózu nemocných.14

Ke snížení triglyceridémie využíváme nejčastěji kombinaci statinu s fibrátem. Tu v kohortě diabetiků 2. typu testovala studie ACCORD, v níž bylo demonstrováno snížení triglyceridémie o 24 % nad rámec dosažitelný monoterapií statinem. Podobně jako v předcházejících pozorováních, i ve studii ACCORD byla patrna závislost účinku léčby na vstupních koncentracích triglyceridémie. U podskupiny nemocných s výraznou hypertriglyceridémií (triglyceridémie > 2,3 mmol/l) na začátku studie nastal pokles triglyceridémie dokonce o 35 %.15

Další možnost ovlivnění triglyceridémie představuje přidání niacinu. Účinek kombinace statinu s niacinem testovala řada klinických studií a samotný niacin vykazuje přesvědčivá mortalitní data.16 V angiograficky dokumentované studii HATS souběžná terapie simvastatinem a niacinem vedla k poklesu triglyceridémie o 38 %.17

Poslední publikované sledování účinku stejné kombinace hypolipidemik z roku 2008 uvádí pokles koncentrace triglyceridémie o 28,6 %.18 Rozdíly lze vysvětlit odlišnou použitou dávkou niacinu: ve studii HATS užívali nemocní průměrně 2,4 ± 2 g niacinu, avšak pacienti sledovaní v hodnocení ARBITER 6 dostávali uniformní dávku 2 g denně.

Zatímco snížení triglyceridémie podáním fibrátů závisí do značné míry na vstupních koncentracích, u niacinu rozhoduje hlavně dosažená dávka. Proto v některých sledováních triglyceridémie při léčbě statinem v kombinaci s niacinem v dávce 3 g denně klesla i o 45 %.19 Ke všem uvedeným režimům lze připojit suplementaci ω‑3 nenasycenými mastnými kyselinami, které ve farmakologických dávkách mohou snížit triglyceridémii o dalších 20–30 %.20

Takové dávky ale mohou nepříznivě ovlivnit koncentrace LDL cholesterolu, jak dokumentovala metaanalýza Balka a spol. z roku 2006.21 Tento nepříznivý vliv při současném podávání ω‑3 mastných kyselin se statinem mizí, což ukázali američtí autoři ve studii COMBOS.22 Gramové dávky ω‑3 mastných kyselin při potřebě snížit triglyceridémii u nemocných léčených statinem tedy lze považovat za bezpečnou alternativu.

Přes všechny uvedené skutečnosti zůstává pravdou, že nejúčinnější způsob léčby hypertriglyceridémie spočívá v dodržování dietních pravidel, pravidelné a dostatečné pohybové aktivitě a u diabetiků také ve snaze o co nejtěsnější kompenzaci diabetu.

Kombinace k optimalizaci koncentrace HDL cholesterolu

Podobně jako v případě triglyceridů, ani pro koncentrace HDL cholesterolu odborná doporučení nestanoví cílovou hodnotu. Zvyšování koncentrací HDL cholesterolu však mimo jakoukoli pochybnost představuje jeden z nejdůležitějších způsobů ovlivnění reziduálního kardiovaskulárního rizika. Farmakologické možnosti úpravy koncentrací HDL cholesterolu v současnosti nejsou dostatečné.

Nejúčinnějším klinicky používaným léčivem ke zvyšování koncentrace HDL cholesterolu je niacin. Ve studiích sledujících vliv kombinace statinu s niacinem na výskyt kardiovaskulárních příhod bylo pravděpodobně právě niacinem navozené zvýšení koncentrace HDL cholesterolu zodpovědné za významné snížení rizika, jež se v těchto projektech prokázalo. Vzestup koncentrace HDL cholesterolu při užívání kombinace je obdobný jako při monoterapii niacinem a v závislosti na dávce dosahuje až 30 % výchozích hodnot.23 Kombinace statinu s fibrátem je méně účinná, zvýšení koncentrací HDL cholesterolu většinou činí 7–15 %.

Nejmarkantnější je u nemocných s nízkou koncentrací HDL cholesterolu před léčbou; ve studii ACCORD u takto charakterizovaných nemocných po přidání fenofibrátu k léčbě stoupla koncentrace HDL cholesterolu o 12,3 %.16 Nutno zdůraznit, že gemfibrozil, který na koncentraci HDL cholesterolu působí příznivěji než ostatní fibráty, je pro současnou terapii se statiny nevhodný, protože zpomaluje jejich metabolizaci s následným zvýšením biologické dostupnosti i rizika myotoxicity. Omega‑3 mastné kyseliny koncentraci HDL cholesterolu sice zvyšují, jejich vliv však nepřesahuje 5–10 %.22 Ezetimib a pryskyřice koncentrace HDL cholesterolu neovlivňují.

Jako skutečná hudba budoucnosti znějí výsledky posledních klinických zkoušek nových inhibitorů cholesterolestertransferázového proteinu (CETP), v nichž koncentrace HDL cholesterolu stoupaly o více než 100 %.24 Na tyto nové možnosti si však musíme počkat pravděpodobně ještě řadu let.

Bezpečnost kombinační hypolipidemické léčby

O kombinaci hypolipidemik jsme si zvykli uvažovat jako o léčebné možnosti provázené vzestupem rizika nežádoucích účinků. Jistě lze souhlasit s přístupem nabádajícím k opatrnosti, ale nadměrné obavy nejsou na místě.

Za nejobávanější riziko hypolipidemické léčby tradičně považujeme svalové poškození. Riziko myopatie podání kombinace statinu s ezetimibem, niacinem a samozřejmě ani s pryskyřicí nezvyšuje. Přidání fibrátu ke statinu bylo z hlediska významného svalového poškození dlouhou dobu považováno za rizikové, tato kombinace proto byla ještě nedávno kontraindikována. Výskyt myopatie významně stoupá pouze při současném podání statinů s gemfibrozilem, který zpomaluje metabolizaci statinů, a tím zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci i riziko svalového poškození. Modernější fibráty 2. generace (fenofibrát, ciprofibrát) tuto interakci se statiny nevykazují, a proto se zvýšeného rizika myopatie obávat nemusíme.

Jednoznačné ověření bezpečnosti kombinace statinu s fibrátem poskytla již citovaná studie ACCORD. Při léčbě více než 2 500 osob simvastatinem se vyskytly celkem čtyři případy myotoxicity a stejný počet případů byl zaznamenán také mezi 2 500 pacienty léčenými kombinací simvastatin + fenofibrát.16 Dalším častěji diskutovaným nežádoucím účinkem hypolipidemik a jejich kombinací je alterace jaterních funkcí. Ani z tohoto hlediska však kombinace statinu s ezetimibem ani pryskyřicí nepředstavuje rizikovější volbu než samotný statin. „Hepatotoxická“ není rovněž kombinace statinu s fibrátem.

Ve studii ACCORD bylo zvýšení aminotransferáz v kombinační léčebné větvi registrováno v méně než 2 % případů, stejně jako při léčbě samotným simvastatinem.16 Zvýšenou incidenci hepatotoxicity přinesly některé lékové formy niacinu, zejména při užití ve vysokých dávkách. U moderních farmakologických přípravků niacinu (včetně lékové formy používané v ČR) závažná jaterní poškození hlášena nebyla, koncentrace aminotransferáz se zvyšují mírně (maximálně na dvojnásobek horní hranice normy) a hlavně většina těchto abnormalit má tendenci ke spontánní úpravě.25

Obecně lze konstatovat, že kombinace hypolipidemik pro své uživatele nepředstavuje vyšší riziko závažných nežádoucích účinků než monoterapie jednotlivými léčivy zařazenými do kombinace. Musíme však počítat s možným rozšířením spektra nežádoucích účinků: bude‑li nemocný léčen kombinací statinu a niacinu, nesmí nás překvapit výskyt flushe, který však nebude častější, než kdyby pacient užíval samotný niacin. Nežádoucí účinky kombinace tedy většinou nejsou závažnější, ale může být vyšší jejich absolutní počet. Pro minimalizaci rizika nežádoucích účinků je výhodné rizikové pacienty identifikovat předem. Přehled situací s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků hypolipidemické monoterapie i terapie kombinační uvádí tabulka 1.

Jak kombinovat hypolipidemika v každodenní praxi?

Praktický postup pro vedení kombinační léčby je obtížné stručně shrnout – všichni nemocní léčení kombinací vyžadují individuální přístup a nelze stanovit obecně platný postup. Pokusíme se alespoň nastínit běžnou situaci léčby nemocného se smíšenou dyslipidémií. Je‑li hlavní trvající patologií lipidového spektra při léčbě statinem hypertriglyceridémie, přidáme k léčbě fibrát. Má‑li kromě elevace hodnot triglyceridů nemocný také nízkou koncentraci HDL cholesterolu a není‑li navíc dosaženo cílové hodnoty LDL cholesterolu léčbou statinem (nebo pacient má velmi vysoké riziko a snažíme se o dosažení co nejnižší koncentrace LDL cholesterolu), pak zvolíme kombinaci statin + niacin. První uvedená kombinace bude pacienty pravděpodobně lépe tolerována a bude výhodná zejména u diabetiků. Druhá z kombinací bude mít výraznější vliv na koncentrace plazmatických lipidů i na kardiovaskulární riziko.

Kombinace tří a více hypolipidemik je možná, ale měla by být indikována specialistou a rozbor pravidel takového postupu přesahuje rámec tohoto přehledu.

Budoucnost patří kombinaci

V úvodu článku jsme použili pro srovnání přístupů ke kombinační léčbě dyslipidémie paralelu s arteriální hypertenzí, kde jsme zvyklí kombinace široce využívat. Příklady studií kombinující statin s fenofibrátem nebo ezetimibem ale ukázaly podstatný rozdíl. Zatímco o úspěchu antihypertenzní strategie rozhoduje hlavně dosažená úroveň krevního tlaku (o níž se navíc můžeme velmi snadno neinvazivně přesvědčit), při kombinaci hypolipidemik pokles koncentrací aterogenních lipidů neznamená vždy další snížení rizika. Kombinační hypolipidemickou léčbu je třeba volit s ohledem na důkazy z klinických studií a individuální potřebu konkrétního nemocného. Indikace kombinací jistě nebude tak jednoduchá a univerzální jako v případě indikace statinů (všichni nemocní s manifestní aterosklerózou apod.), ale bylo by chybou ji nepodat tam, kde je prospěch evidentní. Vedení nemocného léčeného kombinační hypolipidemickou léčbou tak může být „pracnější“, ale u mnoha pacientů bude naše zvýšené úsilí odměněno úspěchem prevence aterotrombotických komplikací.

MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.,
MUDr. Eva Motyková,
MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D.,
prof. MUDr. Richard Češka, CSc.
Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. lékařské fakulty¨Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice, Praha

Literatura
1. Brown GB, Zhao X‑Q. Nicotinic acid, alone and in combinations,
for reduction of cardiovascular risk. Am J Cardiol
2008;101(suppl):58B–62B.
2. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins
on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease,
and stroke: systematic review and meta‑analysis. BMJ
2003;326:1423–1430.
3. Vrablík M, Freiberger T, Lánská V, et al. Projekt Atractiv:
zlepšení kardiovaskulární prevence v podmínkách primární
péče v České republice. Vnitř Lék 2008;54(12):1131–1139.
4. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al. HDL cholesterol, very
low levels of LDL cholesterol and cardiovascular events.
N Engl J Med 2007;357:1301–1310.
5. Vrablík M. Reziduální riziko kardiovaskulárních příhod. Med
promoci 2009;10:60–64.
6. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. Effectiveness and Tolerability
of Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidémia
(The SAFARI Trial) Am J Cardiol 2005;95:462–468.
7. Al‑Mohaissen MA, Pun SC, Frohlich JJ. Niacin: from mechanisms
of action to therapeutic uses. Mini Rev Med Chem
2010;10:204–217.
8. Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al. FIELD study investigators.
Effect of fenofibrate on amputation events in
people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified
analysis of a randomised controlled trial. Lancet
2009;373(9677):1780–1788.
9. Widimský J Jr, Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických
a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze
2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitr Lek
2008;54(1):101–118.
10. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. PROVE‑IT TIMI
22 Investigators. Impact of triglyceride levels beyond
low‑density lipoprotein cholesterol after acute coronary
syndrome in the PROVE‑IT TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol
2008;51:724−730.
11. Vaverková H, Soška V, Rosolová H, et al. Doporučení pro
diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracované
výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř Lék 2007;
53(2):181–197.
12. Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B, et al. Efficacy and
safety of ezetimibe coadministered with statins: randomised,
placebo‑controlled, blinded experience in 2382 patients
with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004;58:
746–755.
13. Sharp Collaborative Group.Study of Heart and Renal Protection
(SHARP): randomized trial to assess the effects of
lowering low‑density lipoprotein cholesterol among 9,438
patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010;
160(5):785–794.e10
14. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P, et al. Coadministration
of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL
cholesterol additively. Atherosclerosis 2001;158(2):407–416.
15. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The residual
risk initiative: a call to action to reduce residual vascular
risk in dyslipideamic patients. Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:
319–335.
16. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination
lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med
2010;362:1563–1574.
17. Vrablík M, Motyková E, Češka R. Kombinace niacinu s laropiprantem:
další možnost nejen k ovlivnění dyslipidémie.
Prakt lékáren 2011;7(1):281–284.
18. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin,
antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of
coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583–1592.
19. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended‑release
niacin or ezetimibe and carotid intima‑media thickness.
N Engl J Med 2009;361:2113–2122.
20. McKenney JM, Jones PH, Bays HE, et al. Comparative effects
on lipid levels of combination therapy with a statin and
extended‑release niacin or ezetimibe versus a statin alone
(the COMPELL study). Atherosclerosis 2007;192:432–437.
21. Harris WS, Ginsberg HN, Arunakul N, et al. and efficacy
of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovas Risk
1997;4:385–391.
22. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M, et al. Effects of omega‑3
fatty acids on serum markers of cardiovascular disease
risk: a systematic review. Atherosclerosis 2006;189:19–30.
23. Davidson MH, Stein EA, Bays HE, et al. COMBination of prescription
Omega‑3 with Simvastatin (COMBOS) Investigators.
Efficacy and tolerability of adding prescription omega‑3 fatty
acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic
patients: an 8‑week, randomized, double‑blind, placebo controlled
study. Clin Ther 2007;29:1354–1367.
24. Sprecher DL. Raising HDL cholesterol levels with niacin
and fibrates. A comparative review. Am J Cardiol 2000;86
(suppl):46L–50L.
25. Horowitz JD, Rosenson RS, McMurray JJ; et al. Clinical
Trials Update AHA Congress 2010. Cardiovasc Drugs Ther
2011;25(1):69–76.
26. Al‑Mohaissen MA, Pun SC, Frohlich JJ. Niacin: from mechanisms
of action to therapeutic uses. Mini Rev Med Chem
2010;10(3):204–217.

Zdroj: Medicína po promoci