Dvanáct let s etanerceptem
Solubilní receptor pro TNFalfa etanercept je pacientům v České republice dostupný už 12 let. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel pražského Revmatologického ústavu a přednosta Kliniky revmatologie 1. LF UK, hovoří o současných indikacích, nejdůležitějších klinických studiích a dalších perspektivách tohoto zajímavého biologického léku.
Je známo, že molekula TNFalfa hraje zcela zásadní roli v patogenezi a rozvoji revmatoidní artritidy (RA), a to jak v oblasti zánětu, tak při kloubní destrukci, přičemž tyto dva základní stavební kameny nemoci spolu někdy nemusejí ani korelovat. Úspěšnému uvedení anti‑TNF léčiv do humánní medicíny samozřejmě předcházely četné klinické studie, sledování na zvířatech například ukázalo, že při experimentálně vyvolané artritidě nedojde po přidání biologik k těžké kloubní destrukci.
Okénko do historie
Etanercept je první (a zatím jediný) plně humánní, solubilní receptor pro TNFalfa. „Jeho unikátní dimerická struktura je velmi důležitá – oproti přirozenému inhibitoru zvyšuje afinitu k TNF více než tisíckrát. FDA tuto molekulu schválil v prosinci 1989, na našem území byl dostupný s určitou prodlevou, totéž se týká postupného rozšiřování jeho indikací. Úplně první pacientku jsme u nás na léčbu zavedli počátkem roku 2004,“ vzpomíná K. Pavelka a z velkého množství provedených studií, které potvrdily účinnost a bezpečnost tohoto léku u RA vybírá ty, jež znamenaly opravdu zásadní přínos.
V roce 1999 byla prezentována dávková Morelandova studie, která sledovala podávání etanerceptu v terapii RA u pokročilých pacientů (průměrně měli za sebou léčbu již čtyřmi chorobu modifikujícími léky – DMARDs) v monoterapii 10 či 25 mg s.c. 2× týdně. Bylo potvrzeno, že v monoterapii bez methotrexatu (MTX) je u takových nemocných účinnější vyšší dávka etanerceptu.
Do studie ERA z roku 2000, jež srovnávala etanercept s methotrexatem, mohli být zahrnuti vysoce rizikoví nemocní, kteří nebyli v minulosti léčeni MTX, jejich RA trvala méně než 3 roky, s více než 10 oteklými a 12 bolestivými klouby. Jednalo se tedy o časnou RA s pozitivitou revmatoidního faktoru nebo alespoň třemi erozemi na RTG snímku (ruce, nohy). Po 6 měsících byla opět signifikantně potvrzena o něco lepší účinnost vyšší dávky etanerceptu, navzdory tomu, že MTX u naivních pacientů obvykle funguje dobře. „Velmi výrazný benefit byl ale pozorován u ovlivnění RTG progrese – ten byl jednoznačně lepší u etanerceptu – při jeho podávání zde došlo k jejímu signifikantnímu zpomalení, zatímco nemocní na MTX progredovali,“ uvádí K. Pavelka a připomíná další, skutečně průlomovou studii TEMPO z roku 2004, na níž se podíleli i čeští odborníci. Pacienti naivní na léčbu MTX, s průměrně 5 let trvající RA, zde byli rozděleni do tří větví (MTX, etanercept, etanercept/ MTX). Studie přinesla zásadní zjištění – kombinace etanercept/MTX je v léčbě těchto nemocných účinnější než monoterapie – především zde byl citován vliv na zpomalení RTG progrese, který v tomto případě dosahoval dokonce negativních hodnot (!). Nemocní se tedy na kombinaci etanercept/MTX jako by „hojili“, což se podle K. Pavelky zatím v jiných sledováních nepotvrdilo.
Studie COMET z roku 2008 se týkala terapie časné RA (trvání pod 2 roky), primárním sledovaným cílem zde bylo dosažení remise. „Bylo zjištěno, že podáváním kombinační terapie etanercept/MTX je možné po 1 roce léčby dosáhnout až 50% remise, zároveň je výrazně efektivnější při potlačování destruktivních kloubních změn. Na základě evidence z této a dalších studií vznikl koncept časné, intenzivní léčby RA, která má zásadní cíl – dosažení remise. Existuje totiž období, v němž je jednodušší zvrátit průběh RA (v angličtině ‚window of opportunity‘),“ vysvětluje K. Pavelka.
Co také říkají registry
Medicína založená na důkazech se samozřejmě opírá o výsledky randomizovaných klinických studií, ukazuje se však, že poměrně cenná data přinášejí i registry biologické léčby – český registr ATTRA je na světové revmatologické scéně velmi respektován, vždyť existuje už od roku 2001. „Jedním z důležitých hodnocení otevřených observačních studií je přežívání na léčbě, přičemž otázkou je, v jakém klinickém stavu pacienti přežívají. K tomu slouží index LUNDEX, který nám říká, jaká asi proporce nemocných zůstává na biologické terapii a má přitom dobrou klinickou odpověď. Čím vyšších hodnot dosahuje, tím lépe – tady vidím možnou komparativní výhodu etanerceptu, protože poměr účinnosti a přežívání na léčbě je u něj velmi dobrý, naše data potvrzuje i dánský registr DANBIO,“ míní K. Pavelka.
Další indikace
Jinou indikací etanerceptu je juvenilní idiopatická artritida (JIA). V pediatrických studiích není možné dělat dvojité zaslepení, běžnou metodou je zde zaléčit všechny sledované a pak terapii přerušit a vyhodnocovat údaje týkající se opětovného vzplanutí JIA. V Lovellově studii z roku 2000 byla jasně prokázána kratší doba znovuvzplanutí JIA ve větvi s placebem. Na etanercept zde odpovědělo 74 % nemocných dětí (51 ze 69), s mediánem 28 dní došlo u 21 z 26 jedinců na placebu k opětovnému vzplanutí, zatímco ve skupině s etanerceptem to bylo 7 dětí z 25 s mediánem 116 dní (!). K. Pavelka nevylučuje, že podobný design uvidíme v budoucnosti u některé studie s dospělými pacienty.
Další indikací pro etanercept je psoriatická artritida (PsA), jednou z typických manifestací zde bývá daktylitida. Ve studii Mease z roku 2004 bylo potvrzeno, že etanercept je oproti placebu výrazně účinnější (kritéria PASI 75, PsACC, ACR 50, ACR 70) při pozitivním ovlivňování kožních změn i zpomalení RTG progrese, zároveň zde nebylo (na rozdíl od RA) prokázáno, že kombinace etanercept/MTX je v tomto smyslu účinnější.
Etanercept je v současnosti indikován i k léčbě ankylozující spondylitidy (AS), jeho efekt je zde podle K. Pavelky setrvalý a neklesá v průběhu času, což potvrdila například Davisova studie z roku 2003. Nedávná studie ASCEND prokázala v této indikaci lepší účinnost etanerceptu proti sulfasalazinu, na základě čehož byla dokonce změněna evropská guidelines, která již před nasazením biologické terapie u AS nevyžadují předchozí selhání léčby sulfasalazinem. „Registr ATTRA potvrzuje lepší přežívání na etanerceptu vůči infliximabu a adalimumabu při terapii AS, což je poměrně významné zjištění – dat z registrů biologické léčby týkajících se obecně AS je totiž celosvětově velmi málo,“ upozorňuje na závěr K. Pavelka.
Zdroj: Medical Tribune