Dutasterid a riziko karcinomu prostaty

Vzhledem k tomu, že patofyziologie karcinomu prostaty stále není zcela objasněna, léčebně preventivní strategie jsou empiricky zaměřeny na dva přístupy - léčbu antioxidanty (s cílem snížit poškození DNA) a supresi androgenní stimulace prostaty. 5α reduktáza je enzym, který katalyzuje přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron. Ten se váže na specifické androgenní receptory a spouští kaskádu proteosyntézy a replikace buňky, je tedy hlavním promotorem růstu prostatických buněk. 5α reduktáza se vyskytuje ve dvou isoformách, přičemž při karcinomu prostaty je exprese prvního typu zvýšena, zatímco exprese druhého typu zůstává nezměněna nebo je snížena. Inhibitory 5α reduktázy (finasterid, dutasterid) se používají k terapii benigní hyperplazie prostaty a uvažuje se o jejich roli v prevenci karcinomu prostaty.

Finasterid je specifický kompetitivní inhibitor druhého typu 5α reduktázy, který podle výsledků studie "Prostate Cancer Prevention Trial" prokázal oproti placebu i snížení rizika vzniku karcinomu prostaty - konkrétně o 25 procent. V této studii byl ovšem mezi detekovanými tumory zjištěn 27% nárůst nádorů s vysoce rizikovou hodnotou Gleasonova skóre (v rozmezí 7 až 10). Gleasonovo skóre je hodnocení histopatologického gradingu a je dáno součtem dvou nejvýznamnějších stupňů diferenciace nádoru, nabývá tedy hodnot 2 až 10.

Gleasonovo skóre větší než 7 je považováno za velmi rizikové a je spojeno s výrazně horší prognózou pacienta. Následná analýza studie s finasteridem, zohledňující charakteristiky zařazené populace, však toto riziko snížila a objevily se publikace doporučující zařazení těchto léčiv do postupů pro prevenci karcinomu prostaty.

Dutasterid, na rozdíl od finasteridu, inhibuje obě isoformy 5α reduktázy. Studie REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) bylo čtyřleté multicentrické, radomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované paralelní klinické hodnocení, v němž byla porovnána účinnost dutasteridu v denní dávce 0,5 mg oproti placebu.

Studie se účastnili muži s vysokým rizikem vzniku karcinomu prostaty. Vhodnými účastníky byli muži ve věku 50 až 75 let, se sérovými koncentracemi PSA v rozmezí 2,5 až 10,0 ng/ml ve věkové skupině 50 až 60 let, resp. v rozmezí 3,0 až 10,0 ng/ml pro věkovou skupinu nad 60 let. Účastníci studie museli v předchozích šesti měsících absolvovat jednu biopsii prostaty. Studie se nemohli účastnit muži, kteří podstoupili více než jednu biopsii prostaty, muži s diagnózou karcinomu prostaty v anamnéze, s prostatickou intraepiteliální neoplazií vyššího stupně, s atypickou proliferací malých acinů nebo s objemem prostaty větším než 80 ml, dále pacienti, kteří se již podrobili v minulosti operaci prostaty, a pacienti s hodnotou vyšší než 25 podle škály International Prostate Symptom Score (či s hodnotou nad 20, pokud současně užívali alfa-blokátory).

Riziko vzniku karcinomu se snížilo

Po úvodní čtyřtýdenní placebové periodě byli účastníci náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin. První skupina dostávala přípravek dutasterid v denní dávce 0,5 mg, druhá byla kontrolní, pacienti užívali placebo. Kontroly účastníků probíhaly v pravidelných šestiměsíčních intervalech a byly při nich hodnoceny příznaky podle škály International Prostate Symptom Score a koncentrace volného a celkového sérového PSA. Před randomizací a ve druhém a čtvrtém roce bylo provedeno ultrazvukové vyšetření prostaty s cílem zjistit změny objemu prostatické tkáně. Transrektální biopsie tenkou jehlou pod ultrazvukovou kontrolou byla provedena ve druhém a čtvrtém roce (nebo kdykoli v případě klinické indikace).

Primárním parametrem účinnosti byl počet detekovaných karcinomů prostaty při biopsii ve druhém a čtvrtém roce studijní léčby. Pokud byl karcinom detekován již ve druhém roce trvání studie, byla studijní léčba okamžitě vysazena a pacient adekvátně léčen. Vyhodnocovány byly i biopsie provedené mimo tento plán - tedy v případě klinické indikace.

Sekundárními parametry byly Gleasonovo skóre, objem tumoru, procento bioptických vzorků, které byly pozitivní z hlediska výskytu nádorových buněk, a procento výskytu intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně nebo atypických proliferací malých acinů, což jsou nálezy spojené s vyšší incidencí karcinomu prostaty. Dalším parametrem bylo hodnocení příznaků benigní hyperplazie prostaty podle škály International Prostate Symptom Score, dále změny v celkovém objemu prostaty, podíl mužů užívajících alfa-blokátory, výskyt akutní retence moče, počet pacientů, kteří museli kvůli benigní hyperplazii prostaty podstoupit chirurgický zákrok, a výskyt infekcí močových cest.

Randomizováno bylo celkem 8 231 mužů, alespoň jednu biopsii podstoupilo 6 729 účastníků studie. Po čtyřech letech trvání studie bylo zjištěno, že 659 mužům ze skupiny dutasteridu (19,9 %) a 858 účastníkům užívajícím placebo (25,1 %) byl detekován karcinom prostaty.

To představuje snížení absolutního rizika vzniku karcinomu prostaty při užívání dutasteridu o 5,1 % a snížení relativního rizika o 22,8 procenta. Snížení rizika bylo obdobné mezi prvním až druhým a třetím až čtvrtým rokem terapie, stejně tak nebyly zjištěny odchylky při hodnocení rizika v jednotlivých podskupinách - podle věku, podle koncentrací PSA, po zohlednění objemu prostaty, rodinné anamnézy účastníků studie a intenzity příznaků podle výše uvedené hodnotící škály.

Při vyhodnocení podle Gleasonova skóre se zjistilo, že se výskyt karcinomů s hodnotou 7 až 10 statisticky významně nelišil mezi skupinou pacientů užívajících dutasterid a placebo (220 vs. 233). Během čtyřletého období trvání studie bylo 70 % detekovaných karcinomů vyhodnoceno s Gleasonovým skóre 5 až 6 (ve skupině s dutasteridem šlo o 437 případů, v placebové skupině 617 případů).

Ačkoli v prvních dvou letech trvání studie byl počet tumorů s Gleasonovým skóre s hodnotou 8 až 10 v obou skupinách obdobný (17 vs. 18 případů), v průběhu třetího a čtvrtého roku se ve skupině pacientů užívajících dutasterid vyskytlo 12 nádorů s hodnotou skóre 8 až 10, zatímco ve skupině placeba pouze jeden takový případ. Při hodnocení odebraných bioptických vzorků nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi oběma skupinami při hodnocení procenta vzorků pozitivních na nádorové buňky ani při hodnocení objemu nádoru. Při hodnocení intraepiteliálních neoplazií vyššího stupně a atypických proliferací malých acinů se zjistilo, že ve skupině pacientů užívajících dutasterid byl výskyt obou těchto nálezů statisticky významně nižší oproti placebu (3,7 vs. 6,0 %, resp. 3,8 vs. 4,9 %).

Při hodnocení objemu prostaty došlo u pacientů užívajících placebo k průměrnému zvětšení objemu prostaty o 13 % po dvou letech a o 19,7 % po čtyřech letech trvání studie. Naopak ve skupině dutasteridu došlo ke zmenšení objemu prostaty v průměru o 17,4 % po dvou letech a o 17,5 % po čtyřech letech.

Statisticky významně byl také ve skupině dutasteridu snížen výskyt akutní retence moče, infekcí močových cest a potřeba chirurgických intervencí, stejně tak došlo k významnějšímu poklesu ve škále hodnotící příznaky spojené s hyperplazií prostaty. Při hodnocení bezpečnosti se potvrdily nejčastější nežádoucí účinky dutasteridu z předchozích klinických hodnocení - především pokles libida a erektilní dysfunkce. Ve skupině s dutasteridem byl navíc popsán oproti placebu vyšší výskyt srdečního selhání (0,7 % vs. 0,4 %).

Dutasterid jako prevenci je třeba ještě zvážit

Na základě prezentovaných výsledků lze tedy konstatovat, že v důsledku terapie dutasteridem došlo ke snížení výskytu karcinomu prostaty i progrese benigní hyperplazie prostaty oproti placebu. Toto snížení bylo pozorováno zejména mezi muži s Gleasonovým skore 5 až 6.

Sami autoři zdůrazňují, že detekované tumory byly pravděpodobně přítomny již v době randomizace, jen nebyly biopsií provedenou před zahájením studie zjištěny. Výsledky studie proto znamenají spíše zpomalení či inhibici růstu existujícího tumoru než skutečné zabránění vzniku karcinomu prostaty.

Vyšší výskyt karcinomů s Gleasonovým skóre 8 až 10 ve třetím a čtvrtém roce studie autoři přičítají buď skutečnosti, že účastníci s méně rizikovou hodnotou v prvních dvou letech ve studii setrvali a tumor byl odhalen až v pozdějším stadiu, nebo částečně i vlivu dutasteridu.

Detekce karcinomu prostaty je závislá na objemu nádoru, objemu prostaty a počtu odebraných vzorků při biopsii. Významné snížení objemu prostaty ve skupině pacientů užívajících dutasterid mohlo pravděpodobnost odhalení tumoru v této skupině zvýšit. Další faktor, který je třeba vzít do úvahy, je menší pravděpodobnost provedení biopsie u mužů užívajících dutasterid, vzhledem k prokázanému snížení objemu prostaty, úbytku obtěžujících symptomů i k poklesu koncentrací PSA, jež jsou běžnou klinickou indikací k provedení biopsie.

Teoreticky se tedy nabízí otázka, zda by se na základě těchto výsledků mohl dutasterid stát určitou formou chemoprevence karcinomu prostaty u mužů se zvýšeným rizikem vzniku tohoto onemocnění. To je však třeba ještě pečlivě zvážit.

Léčebně indukované snížení koncentrace PSA, které se jistě po terapii finasteridem či dutasteridem dostaví, může být totiž v prevenci karcinomu prostaty spíše kontraproduktivní, neboť varovný vzestup PSA při růstu karcinomu může být maskován, náležité bioptické vyšetření prostaty odloženo a maligní onemocnění diagnostikováno později, jak uvádí komentář Patricka C. Walshe, MD, v témže vydání NEJM.

V současnosti je dutasterid v České republice registrován k terapii středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty, ke snížení rizika akutní retence moči a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky benigní hyperplazie prostaty.

Jsou to indikace, jež výsledky studie REDUCE jednoznačně podpořily. Na roli inhibitorů 5α reduktázy v prevenci karcinomu prostaty se názory odborníků zatím liší.

Zdroj: Medical Tribune