Duální bronchodilatace – nový přístup v léčbě CHOPN

SOUHRN

V článku jsou popsány patofyziologické podklady synergického působení β2‑mimetik a anticholinergik i výsledky klinických studií posuzujících účinnost obou skupin léčiv jak s krátkodobým, tak i s dlouhodobým účinkem. Spojením ultra dlouhodobě účinného β2‑mimetika indacaterolu a nového anticholinergika glykopyrronium bromidu vznikla nová duální kombinace, zatím nazývaná QVA 149 (registrovaná pod názvem Ultibro Breezhaler). Ve čtyřech studiích publikovaných v posledních dvou letech byla nová kombinace prověřována z mnoha hledisek. Ve studii SHINE byla porovnána její účinnost (trough FEV1) s podáním jednotlivých složek v monoterapii a s tiotropiem a placebem, ve studii ILLUMINATE byla srovnávána účinnost a bezpečnost QVA 149 s kombinací IKS/LABA. Ve studii SPARK bylo hlavním cílem prokázat schopnost QVA 149 snížit počty exacerbací ve srovnání s monoterapií glykopyrroniem a s tiotropiem a ve studii BEACON posoudit účinnost a bezpečnostní profil podání QVA 149 jednou denně oproti podání obou zmíněných léků odděleně pomocí Breezhaleru. Předmětem tohoto sdělení jsou výsledky uvedených studií i úvahy o postavení QVA 149 v léčbě stabilní CHOPN a významu podávání léku jedenkrát denně pro adherenci k léčbě.

Klíčová slova: CHOPN | QVA 149 | β₂‑mimetika | anticholinergika | adherence

SUMMARY

In the article, we describe the pathophysiological basis for synergistic effect of beta2‑mimetics and anticholinergics together with the results of clinical studies evaluating the effectiveness of the two medication groups, both short‑ and long‑acting. The dual combination of ultra‑long acting beta2‑mimetic indacaterol and a new anticholinergic glycopyrronium bromide is being referred to QVA 149 so far (registered as Ultibro Breezhaler). This combination was evaluated from many aspects in 4 studies published in the past 2 years. In the SHINE study, the effectiveness of the combination was compared (trough FEV1) with that of its individual components used in monotherapy, of tiotropium, and of placebo; in the ILLUMINATE study, the above combination was compared with ICS/LABA (with respect to both effectiveness and safety). The main aim of the SPARK study was to demonstrate the ability of QVA149 to lower the rate of exacerbations compared with glycopyrronium or tiotropium monotherapy while in the BEACON study, the authors aimed to compare the effectiveness and safety profiles of QVA 149 applied once daily with those of the concurrent administration of its monocomponents using Breezhaler. This article comments on the results of the above studies, on the role of QVA 149 in the treatment of stabile COPD, and on the significance of once‑daily application of the medication for the compliance of patients with therapy.

Key words: COPD | QVA 149 | beta2‑mimetics | anticholinergics | compliance

ÚVOD

Stěžejní úlohu v léčbě nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) mají bronchodilatancia. Národní i mezinárodní guidelines^1‑3 je doporučují jako paušální léčbu všem symptomatickým nemocným. Bronchodilatancia jsou předepisována jak dle potřeby („as needed“), tak v pravidelných intervalech. Hlavními skupinami bronchodilatancií jsou β2‑agonisté, antagonisté muskarinových receptorů a methylxanthiny.² Krátkodobě působící látky (β₂‑mimetika a anticholinergika, SABA a SAMA) se užívají častěji jako záchranná léčba k okamžité úlevě od příznaků. Dlouhodobě působící inhalační látky (β₂‑mimetika a anticholinergika s dlouhodobým účinkem, LABA a LAMA) se užívají k dlouhodobé léčbě stabilní CHOPN.⁴ U pacientů, jejichž příznaky nejsou dostatečně kontrolovány monoterapií, jsou indikovány kombinace obou jmenovaných skupin bronchodilatancií, tedy inhalační podání muskarinových antagonistů a β₂‑mimetik. Tato kombinace prokázala lepší ovlivnění symptomů nemocných a vedla ke zlepšení plicních funkcí. LAMA a LABA jsou často doporučována nemocným s pokročilejšími stadii CHOPN,⁵ ačkoli dat založených na důkazech podporujících tento terapeutický přístup zatím není mnoho.

LAMA A LABA

Dýchací cesty jsou inervovány parasympatickými – cholinergními nervy. Z nich se uvolňuje neurotransmiter acetylcholin, který reguluje svalový tonus a způsobuje bronchokonstrikci malých bronchů a bronchiolů. I u zdravého člověka přetrvává v hladké svalovině dýchacích cest klidový, mírný svalový tonus indukovaný acetylcholinem. Podání anticholinergika i zdravým tedy vede k mírné bronchodilataci. U pacientů s CHOPN je klidový vagový bronchomotorický tonus výrazně zvýšen. Účinek acetylcholinu je zprostředkován pěti muskarinovými receptory M1–M5, z nichž v bronších jsou pouze receptory M1–M3. Receptory M1 jsou v parasympatických gangliích, kde umožňují neurotransmisi, presynaptické receptory M2 modulují uvolňování acetylcholinu. Jejich blokace vede ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu mající za následek zvýšení bronchokonstrikce. Receptory M3 jsou v hladké svalovině dýchacích cest, dále v submukózních žlázkách i v endotelu plicních cév. Kontrakce hladkých svalů je způsobena především aktivací těchto receptorů acetylcholinem. Význam cholinergního systému pro vznik obstrukce je podkladem účinnosti antagonistů muskarinových receptorů, anticholinergik.

V hladké svalovině dýchacích cest jsou rovněž přítomny receptory pro β₂‑mimetika. Jejich aktivace naopak způsobuje svalovou relaxaci díky nahromadění cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) v důsledku stimulace adenylcyklázy. Receptory mohou být aktivovány jednak přímo pomocí nervových zakončení, a jednak pomocí cirkulujícího adrenalinu. K bronchodilataci tak vede jak stimulace β₂‑receptorů, tak i blokáda působení acetylcholinu na cholinergní receptory M1 a M3.⁶

Mezi těmito mechanismy ovlivnění průsvitu dýchacích cest existují rozdíly. Sympatikus se uplatňuje více během dne, parasympatikus v noci. Akutní odpověď na bronchodilatancia se liší jak intra‑individuálně, tak inter‑individuálně. Nicméně Tashkin prokázal, že při společném působení krátkodobých anticholinergik (SAMA – ipratropium) a krátkodobých β₂‑mimetik (SABA – salbutamol) lze dosáhnout bronchodilatační odpovědi (> 15% zvýšení FEV₁) až u dvou třetin nemocných s CHOPN.⁷ Lze tedy považovat za prokázané, že duálním působením lze dosáhnout maximálního ovlivnění bronchokonstrikce. Tento postulát podporují i patofyziologické výzkumy ovlivnění tonu hladké svaloviny, které prokázaly, že β₂‑mimetika působí i na parasympatická ganglia, kde snižují cholinergní neurotransmisi.

Ačkoli interakce mezi oběma typy bronchodilatancií není zatím zcela jasná, lze uzavřít, že jejich společné podání je pro nemocné přínosné ze dvou důvodů. Za prvé β₂‑mimetika snižují uvolnění acetylcholinu díky svému prejunkčnímu gangliovému působení a za druhé anticholinergiky snížený bronchokonstrikční účinek acetylcholinu umožňuje dosáhnout většího bronchodilatačního účinku β₂‑mimetik přímým působením na hladkou svalovinu. Tyto hypotézy již byly ověřeny v pokusech na anestezovaných morčatech, kdy byl prokázán synergismus v působení LAMA (tiotropia) a LABA (carmoterolu) při zabránění bronchokonstrikce po různých stimulech včetně anafylaktické reakce.⁸

KOMBINACE β2‑AGONISTŮ A ANTICHOLINERGIK

Již delší dobu je známo, že přidání SAMA k SABA přináší nemocným větší zlepšení plicních funkcí než podání jednotlivých léků v monoterapii. Tak např. v 85 dnů trvající studii se hodnota FEV₁ po salbutamolu zlepšila o 0,29 l, po ipratropium bromidu o 0,30 l a po inhalaci ipratropium bromidu se salbutamolem o 0,37 l (p < 0,001). Rovněž bylo zjištěno, že kombinace léčiv není zatížena vyšším počtem nežádoucích účinků, a že nemocní měli navíc při užívání kombinace významně méně exacerbací CHOPN (44 % vs. 61 % na salbutamolu).⁹

Dále byly zkoušeny kombinace LABA (formoterol/salmeterol) a SAMA (ipratropium). D’Urzo prokázal, že přidání formoterolu k ipratropiu je lepší než přidání salbutamolu jak pro zlepšení plicních funkcí (FEV₁ se zlepšil o 116 ml více po uvedené kombinaci než při léčbě salbutamol/ipratropium) (p < 0,0001), tak pro snížení symptomů.¹⁰ Podobně byl studován vliv přidání SABA nebo SAMA k tiotropiu. Přidání vyšších než standardních dávek salbutamolu nebo ipratropia k tiotropiu dokázalo vyvolat silnější bronchodilataci než tiotropium samotné.¹¹

V další fázi výzkumu duální bronchodilatace se začaly zkoušet kombinace LABA a LAMA, tedy formoterolu nebo salmeterolu s tiotropiem. První studie provedená Cazzolou neprokázala významné zlepšení FEV₁, ale potvrdila výhodnost této kombinace především v tom, že bronchodilatačního účinku bylo při kombinaci tiotropia a formoterolu dosaženo dříve a trval delší dobu (po 24 h) ve srovnání s monoterapií formoterolem.¹² Jiná studie následně prokázala aditivní účinek formoterolu k tiotropiu podaných v jednom inhalátoru ve srovnání s podáním tiotropia samotného ve zlepšení FEV₁ o 0,290 l vs. 0,185 l a FVC o 0,503 l vs. 0,297 l (p = 0,001 a p = 0,007).¹³ Závěr této studie byl, že je výhodné přidat k zavedené léčbě další lék z jiné skupiny, ať již formoterol k tiotropiu nebo tiotropium k formoterolu.

Podobně byla zkoušena i kombinace tiotropia se salmeterolem. Vedle prokázaného trendu ke zlepšení bronchodilatace (lepší byla kombinace tiotropium/ salmeterol vs. salmeterol v monoterapii) byl prokázán u kombinace léků i rychlejší nástup účinku. Za zajímavé lze považovat, že vzestup FEV₁ o 12 % nastal nejrychleji při použití kombinace tiotropium/ salmeterol (za 79 min), kdežto po inhalaci tiotropia samotného došlo ke zlepšení za 107 minut a po salmeterolu za 129 minut.¹⁴

V následných krátkodobých, šest týdnů trvajících studiích byly zkoušeny kombinace LABA a LAMA vs. monoterapie s pozitivním přínosem kombinace zejména u pacientů s těžšími formami CHOPN (FEV₁ < 50 %). Tyto výsledky prokázaly, že kombinace formoterol/tiotropium nebo salmeterol/tiotropium podávané jednou denně mají pro nemocné se středně těžkou a těžkou CHOPN aditivní účinek a jsou i dobře tolerované. Zlepšení symptomů nemocných se projevilo i ve sníženém počtu užití záchranné medikace, např. salbutamolu, a zmírnění dušnosti nemocných. Jistou nevýhodou těchto kombinací byla nutnost podávat výše zmíněné LABA dvakrát denně.¹⁵

I v déle trvajících studiích (12 týdnů) byly prokázány výhody podání kombinace LAMA a LABA (tiotropium/formoterol) vs. podání LAMA (tiotropia) samotného. Ve studii zveřejněné v roce 200916 byli nemocní randomizováni do skupiny formoterol + tiotropium (n = 116) vs. samotné tiotropium (n = 124). Zvýšení FEV₁ pět minut po první dávce činilo 180 ml u nemocných při podání formoterolu a tiotropia vs. 40 ml u nemocných léčených tiotropiem (p < 0,001). Na konci 12týdenní studie byl FEV₁ AUC_0−4h oproti počáteční hodnotě vyšší o 340 ml ve skupině formoterol + tiotropium vs. zvýšení o 170 ml u nemocných s tiotropiem v monoterapii (p < 0,001). Hodnota FEV₁ měřená před podáním následující dávky (trough FEV₁) se zlepšila ve skupině nemocných s formoterolem+tiotropiem o 180 ml, zatímco u nemocných s tiotropiem o 100 ml (p < 0,01). Navíc byl pozorován u nemocných léčených kombinací menší výskyt symptomů (redukce symptomového skóre) (p < 0,05) i nižší užívání záchranné léčby salbutamolem (p < 0,04). Obě léčby byly dobře snášeny. V závěru autoři soudí, že kombinace LABA a LAMA skýtá nemocným lepší terapeutický přínos než podání LAMA samotného.

I další studie prokázaly zlepšení FEV₁ po podání kombinace LABA a LAMA ve srovnání s podáním samotného LAMA. V šestiměsíční studii byla hodnota FEV₁ po kombinaci tiotropium/formoterol vs. formoterol samotný zlepšena o 70 ml a oproti nemocným se samotným tiotropiem o 60 ml. Navíc ve skupině pacientů léčených kombinací bylo zaznamenáno méně exacerbací (6,3 %) oproti nemocným léčeným samotným formoterolem (8,1 %) nebo samotným tiotropiem (10,4 %) a oproti skupině placebové (14,4 %) (bez statisticky prokázané významnosti). Bezpečnostní profil kombinace byl podobný jako u jiných typů léčby, co se týče počtu exacerbací CHOPN byla kombinace lepší ve srovnání jak s formoterolem, tak s tiotropiem.¹⁷

Podobně uspořádaná roční studie prokázala, že kombinace tiotropia se salmeterolem zlepšila pre‑bronchodilatační FEV₁ (bez statistické významnosti) oproti samostatně podávanému tiotropiu. Významného zlepšení bylo dosaženo při porovnání kvality života. U nemocných na této kombinaci bylo při hodnocení kvality života dle SGRQ zjištěno zlepšení o –6,3 jednotky, u nemocných se samotným tiotropiem bylo zlepšení o –4,5 jednotky (p = 0,02).¹⁸

STUDIE KOMBINACÍ QVA 149

V roce 2012 a 2013 byly publikovány výsledky čtyř studií posuzujících novou duální kombinaci indacaterol plus glykopyrronium bromid, zatím známou pod pracovním názvem QVA 149.

Indacaterol je dosud jediným ultra‑LABA povoleným v monoterapii pro léčbu stabilní CHOPN v USA a v EU. Podává se (v EU) v dávce 150 nebo 300 μg pomocí inhalátoru Onbrez Breezhaler. Indacaterol prokázal v řadě studií rychlý nástup účinku, během pěti minut po inhalaci lze očekávat nárůst FEV₁ o 110–160 ml oproti výchozím hodnotám. Průměrné zlepšení FEV₁ v ustáleném stavu činilo v porovnání s výchozími hodnotami 250–330 ml. Rovněž byl potvrzen jeho 24hodinový účinek a schopnost snížit počty exacerbací ve srovnání s placebem při dobrém bezpečnostním profilu i co se týče kardiovaskulárních příhod.¹⁹

Glykopyrronium bromid patřící do skupiny LAMA (1 tvrdá tobolka obsahuje 50 μg prášku k inhalaci) byl schválen k léčbě stabilní CHOPN v EU v roce 2012 a v současnosti je u nás běžně dostupný pod názvem Seebri Breezhaler. V klinických studiích byla prokázána jeho schopnost zlepšit plicní funkce ve srovnání s placebem o více než 100 ml. Nástup účinku je rychlý a v 26týdenní studii dokázal snížit počet středně těžkých a těžkých exacerbací ve srovnání s placebem o 31 % i snížit počet použití „záchranné“ léčby o 0,46 dávky/den oproti placebu.²⁰

Vzhledem k výhodným vlastnostem obou látek i možnosti podávání jednou denně byly zahájeny klinické studie nové, tzv. duální kombinace jmenovaných léčiv podané simultánně z jednoho inhalátoru pro práškovou formu léků.

Ve studii SHINE si autoři dali za úkol prokázat výhodnost současného podání ultra‑LABA indacaterolu spolu s LAMA glykopyrronium bromidem a porovnat ji jak s podáním uvedených léčiv v monoterapii, tak s tiotropiem považovaným dosud za zlatý standard, a navíc také s placebem. Studie byla dvojitě zaslepená, multicentrická, randomizovaná a trvala 26 týdnů. Nemocní užívající fixní kombinaci LABA/IKS zařazení do studie, mohli dále používat pouze inhalační kortikosteroid (IKS) v monoterapii. Nemocní byli randomizováni do pěti „ramen“ v poměru 2 : 2 : 2 : 2 : 1 k léčbě s QVA149 (indacaterol 110 μg/glykopyrronium 50 μg), indacaterolem 150 μg, glykopyrroniem 50 μg, nezaslepeným tiotropiem 18 μg a k placebu. Inhalační léky (s výjimkou tiotropia) byly inhalovány pomocí Breezhaleru. Zařazeni byli nemocní s CHOPN II. a III. stadia (GOLD 2008; n = 2 144), s postbronchodilatační FEV₁ 30–80 % náležitých hodnot a s poměrem FEV₁/FVC < 0,70.

Hlavním cílem bylo prokázat zlepšení trough FEV₁ měřeného před podáním další dávky (tedy v čase 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání dávky předešlé). Významného zlepšení (p < 0,001) dosáhla skupina léčená QVA 149 po celou dobu 26týdenní studie oproti všem ostatním léčebným skupinám, rozdíl činil 70–90 ml, oproti placebové skupině bylo zlepšení o 200 ml (graf 1).

Kombinace QVA 149 rovněž prokázala rychlejší nástup účinku než monoterapie jejími komponentami i než tiotropiem. V první den po první dávce léku byla hodnota FEV₁ AUC_0–4 signifikantně vyšší ve srovnání jak s placebem, tak s glykopyrroniem i s tiotropiem (p < 0,01). V subanalýze účinku u nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN bylo prokázáno, že QVA 149 je dobře účinná (statisticky významně, všechna p < 0,001) u obou těchto podskupin nemocných ve srovnání s indacaterolem, glykopyrroniem i s tiotropiem. Při hodnocení dušnosti dle TDI (transitional dyspnoe index) dokázala QVA 149 statisticky významně více snížit skóre dušnosti ve srovnání s placebem a tiotropiem ve 26. týdnu a ve srovnání s placebem, tiotropiem a glykopyrroniem ve 12. týdnu.

Při hodnocení kvality života podle SGRQ bylo dosaženo významně vyššího zlepšení u nemocných na QVA 149 (–10,03) oproti nemocným na placebu (–6,39) a na tiotropiu (–7,69). V tomto ukazateli naopak nebylo rozdílu mezi QVA 149 a indacaterolem a glykopyrroniem.

Nemocní na QVA museli statisticky významně méně používat záchrannou medikaci než nemocní v jiných studijních skupinách a měli významně více dní, kdy mohli provádět své denní aktivity bez omezení.

Výskyt nežádoucích účinků byl ve všech studijních skupinách podobný, méně nemocných s QVA muselo přerušit svoji účast ve studii. Nebyl zaznamenán ani rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků léčby, ani nebylo pozorováno prodloužení intervalu QTc.

Autoři studie uzavírají, že kombinace QVA 149 podávaná jednou denně prokázala vyšší účinnost ve srovnání s placebem i s jeho monokomponentami indacaterolem a glykopyrroniem a se současným standardem léčby stabilní CHOPN – tiotropiem u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. QVA149 má podobný profil nežádoucích účinků jako placebo i jako další studijní léky podávané v monoterapii. Výše uvedené výsledky poprvé přesvědčivě prokázaly výhody bronchodilatace s duální fixní kombinací LABA/LAMA, ve srovnání s podáváním bronchodilatancia v monoterapii u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN.²¹

Ve studii ILLUMINATE²² byla prověřována otázka, zda jsou účinnost a bezpečnostní profil obvykle podávané kombinace IKS/LABA srovnatelné s nově vytvořenou kombinací LABA/LAMA (indacaterol plus glykopyrronium bromid podávané pomocí Breezhaler inhalátoru Novartis Pharma AG, Stein, Switzerland) u nemocných se středně těžkou až těžkou formou CHOPN, kteří rok před zařazením do studie neměli exacerbaci. Studie trvala 26 týdnů, byla dvojitě zaslepená, nemocní měli FEV1 40–80 % náležitých hodnot a poměr post‑bronchodilatační FEV1/FVC byl < 0,70. Nemocní byli randomizováni do skupin léčených buď salmeterolem/ fluticasonem (SFC) dvakrát denně (n = 264), nebo QVA 149 jednou denně (n = 259). Ve 26. týdnu byla FEV1 AUC_{0–12 h} významně vyšší u nemocných s QVA 149 než na fixní kombinaci SFC (rozdíl byl 0,138 l; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,100–0,176; p < 0,0001). Kombinace QVA 149 prokázala rychlejší nástup bronchodilatace první den a ve 12. i v 26. týdnu s významným (i klinicky) zvýšením FEV₁ v 5. a 30. minutě po podání ve srovnání se SFC (všechna p < 0,0001). V prvním dni, ve 12. a 26. týdnu byly rozdíly FEV₁ v páté minutě mezi oběma skupinami následující: 0,081 l (0,064–0,098; p < 0,0001), 0,129 l (0,095–0,163; p < 0,0001) a 0,150 l (0,110–0,191; p < 0,0001). Rozdíly v hodnotě FEV₁ měřené 30 minut po podání byly: 0,075 l (0,054–0,097; p < 0,0001), 0,157 l (0,122–0,193; p < 0,0001) a 0,161 l (0,121–0,201; p < 0,0001).

Nežádoucí účinky léčby včetně exacerbací CHOPN se vyskytly u 55,4 % (143 z 258) nemocných léčených QVA 149 a u 60,2 % (159 z 264) ve skupině se SFC. Incidence závažných nežádoucích příhod byla podobná v obou léčebných skupinách (QVA 149, 13 z 258, tj. 5,0 %; SFC 14 z 264, tj. 5,3 %).

V závěru autoři soudí, že kombinace QVA 149 podávaná jedenkrát denně poskytuje nemocným se symptomatickou CHOPN další výhody oproti v současnosti často užívané kombinaci SFC. Výsledky podporuji doporučení GOLD podávat symptomatickým pacientům s CHOPN s nízkým rizikem exacerbací spíše jedno nebo dvě bronchodilatancia, než přidávat do kombinace IKS.

V nedávno publikované studii SPARK²³ bylo 2 224 pacientů (věk ≥ 40 let, GOLD III–IV, s jednou či více exacerbacemi v posledním roce) randomizováno v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě QVA 149 (fixní kombinace indacaterolu 110 μg a glykopyrronium bromidu 50 μg) jednou denně, dále k monoterapii glykopyrroniem 50 μg (obě látky byly podávány pomocí inhalátoru pro práškovou formu léku Breezhaleru) a k léčbě tiotropiem 18 μg po dobu 64 týdnů. Hlavním cílem studie bylo zjistit, jak je nová kombinace schopna snížit počty exacerbací u nemocných s pokročilými stadii CHOPN.

Počty středně těžkých a těžkých exacerbací u nemocných s QVA 149 byly o 12 % (statisticky významně) nižší než u nemocných s glykopyrroniem a o 10 % (statisticky nevýznamně) nižší než u nemocných s tiotropiem. Pokud se vzaly v potaz všechny exacerbace, tedy i lehké, došlo ve skupině s QVA ke snížení o 15 % a o 14 % ve srovnání s glykopyrroniem, resp. tiotropiem, a v obou případech dosáhlo statistické významnosti (viz graf 2).

Stejně jako ve studiích ILLUMINATE a SHINE i ve studii SPARK byl prokázán příznivý účinek QVA 149 na zvýšení FEV1, které bylo o 70–80 ml vyšší než u nemocných léčených glykopyrroniem a o 60–80 ml vyšší než u nemocných s tiotropiem. Příznivý účinek byl pozorován i v hodnocení kvality života, která se významně více zlepšila u nemocných s QVA 149. Při hodnocení kvality života pomocí SGRQ u nemocných ve skupině s QVA 149 a ve skupině s glykopyrroniem kolísaly hodnoty od –1,9 do –2,8 jednotky (p < 0,01) a u nemocných s QVA 149 a s tiotropiem od –1,7 do –3,1 jednotky (p < 0,05). Procento nemocných, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení kvality života (o 4 jednotky SGRQ), bylo významně vyšší u nemocných s QVA 149 než s glykopyrroniem (p = 0,00013) nebo s tiotropiem (p = 0,0017) v 52. týdnu. V 64. týdnu bylo zlepšení kvality života opět vyšší u nemocných na QVA 149, ale jak proti glykopyrroniu (p = 0,055), tak proti tiotropiu pozbylo statistické významnosti (p = 0,051).

STUDIE BEACON

V této čtyřtýdenní studii byla posuzována účinnost a bezpečnostní profil QVA 149, tj. podání indacaterolu spolu s glykopyrroniem v jednom inhalátoru pro práškovou formu léků jednou denně oproti podání takzvané „volné“ kombinace obou zmíněných léčiv odděleně pomocí Breezhaleru. Zařazeni byli pacienti s CHOPN II. a III. stupně dle starší klasifikace. Studie potvrdila non‑inferioritu fixní duální kombinace, pokud šlo o zlepšení plicních funkcí, rychlosti nástupu účinku, snížení skóre symptomů i výskytu nežádoucích účinků (u 25,6 % ve skupině s QVA a u 25,2 % ve skupině s indacaterolem a glykopyrroniem podávanými samostatně).²⁴

MÍSTO DUÁLNÍ KOMBINACE V LÉČBĚ CHOPN

Dosavadní výsledky krátkodobých i dlouhodobých studií prokázaly, že léčba kombinací LABA/LAMA je dostatečné přínosná bez nárůstu nežádoucích účinků. Potvrdily tak „evidence based“ indikace užití kombinace LABA a LAMA u symptomatických nemocných se středně těžkou, těžkou i velmi těžkou CHOPN (GOLD 2008 II–IV), kteří při léčbě jedním z uvedených léků nedosáhli požadovaného zlepšení. Současná naše i zahraniční praxe je však taková, že u nemocných s nedostatečným účinkem bronchodilatancií zahajujeme častěji léčbu fixní kombinací s inhalačním steroidem (IKS a LABA), a to nejen u těch, u nichž by měla být indikovaná, tedy nemocných s častými exacerbacemi a s těžkou či velmi těžkou formou CHOPN s FEV₁ < 50 % při FEV₁/FVC < 70, ale i u nemocných s lehčími formami CHOPN. Tuto praxi nepodporuje ani poslední aktualizace GOLD 2014,² ve které lze nalézt doporučení neindikovat dlouhodobou terapii IKS/LABA mimo přesně definované indikace, tedy pro nemocné skupiny C a D s FEV₁ < 50 % anebo s více než dvěma exacerbacemi v posledním roce, ani naše doporučení,1 které léčbu s IKS nepovažuje za paušální, ale za fenotypově vyhraněnou. Pro správnost těchto doporučení svědčí výsledky šestitýdenní studie (n = 592), které prokázaly lepší účinnost kombinace LAMA/LABA (tiotropium/formoterol) ve srovnání s fixní kombinací IKS/LABA (salmeterol/ fluticason) jak ve zlepšení FEV₁ a FVC AUC_0‑12 (+0,078 l FEV1 AUC_0‑12, p = 0,0006; FVC AUC_0‑12, 173 ml, p < 0,0001), tak i ve zlepšení hodnoty FVC měřené před podáním následující dávky (trough FVC).²⁵

Přednosti kombinace LABA a LAMA lze tedy považovat za prokázané. Navíc oproti dříve zkoušeným kombinacím s LABA – formoterolem a salmeterolem – se s přidáním indacaterolu změnila nutnost podávání dvakrát denně v možnost podávat novou kombinaci jedenkrát denně.

Kombinace indacaterolu s glykopyrroniem tedy splňuje všechny požadavky na účinnou a bezpečnou léčbu s výhodným jednodenním podáváním.

V přehledovém článku Cazzola a spol.,²⁶ publikovaném v roce 2007, autoři předpověděli možnost podání tzv. triple kombinace, tedy LABA + LAMA + IKS, která by byla vhodná zejména pro nemocné s častými exacerbacemi CHOPN. V současnosti již existují studie, které prokázaly, že tato trojkombinace zlepšuje plicní funkce, skýtá symptomatickou úlevu, zlepšuje kvalitu života i snižuje počty nutných hospitalizací.²⁷

VÝZNAM PODÁNÍ LÉKU JEDENKRÁT DENNĚ PRO ADHERENCI K LÉČBĚ

Adherence k léčbě je termín, který vyjadřuje, do jaké míry je pacientovo chování v souladu s doporučením lékaře, podle některých lze tento termín přeložit jako „věrnost“. Compliance vyjadřuje míru zapojení nemocného do léčebného procesu, jinými slovy jde o vyhovění, splnění či dodržení léčebného plánu. Často se oba termíny zaměňují, neboť chtějí popsat či definovat podobné situace, způsobující podobné problémy ve vztahu zdravotník – pacient. Adherence závisí na mnoha faktorech. Při léčbě nemocných s CHOPN se setkáváme s „narušením“ či lépe řečeno s oslabením adherence způsobeným chybovostí při užívání inhalačních pomůcek, s nespokojeností s ošetřujícím lékařem, s nežádoucími účinky léčby či s cenou léků, obtížnou dostupností medikace a s vyšší frekvencí podávání léku.

Jedním z pozitiv nové kombinace QVA 149 může být možnost podávání jednou denně. Proto by bylo dobré vědět, jak se zlepší adherence k léčbě při porovnávání užívání léků (např. IKS) jednou denně versus dvakrát denně. Velkou studii, která hledala odpovědi na tyto otázky, provedli lékaři z USA (Department of Public Health Sciences, Henry Ford Health System, Detroit, Michigan). Ve velkých skupinách nemocných s astmatem ve věku mezi 12 a 56 roky užívajících IKS jednou denně (n = 221) a dvakrát denně (n = 1 081) stanovili na základě kontroly počtu předepsaných a skutečně využívaných IKS procenta adherence. Studie přinesla více méně očekávané výsledky potvrzující, že adherence k léčbě byla významně vyšší u skupiny nemocných užívajících lék jedenkrát denně vs. dvakrát denně (61 % vs. 41 %; p = 0,01).²⁸

Adherence k léčbě byla studována i v jiných oblastech medicíny, než je pneumologie. Tak například byla v roce 2012 publikována studie posuzující adherenci k léčbě síňové fibrilace léky podávanými jednou či dvakrát denně. Na základě vydaných a skutečně spotřebovaných léků a počtu dní, kdy došlo k chybě, autoři studie vypočítali, že adherence je vyšší o 26 % u nemocných s medikací podávanou jednou denně.

Lze tedy považovat za prokázané, že léčba přípravky s možností dávkování jednou denně je pro nemocné prospěšnější a nemocní jsou jí „věrnější“ (mají vyšší adherenci).²⁹

ZÁVĚR

Závěrem lze shrnout, že budeme mít v brzké době k dispozici moderní kombinovaný přípravek (QVA 149 byl registrován v EU 19. 9. 2013 pod názvem Ultibro Breezhaler) pro symptomatické nemocné s CHOPN, který prokázal dobrou účinnost a bezpečnost ve studiích u nemocných s CHOPN II.–IV. stadia dle starší klasifikace a u nemocných kategorie B–D dle novější klasifikace. Spojuje výhodné vlastnosti obou komponent, tedy ultra dlouhodobě působícího LABA indacaterolu a LAMA glykopyrronium bromidu (zlepšení plicních funkcí, rychlý nástup účinku, zlepšení kvality života, snížení počtu exacerbací) s možností podávat přípravek jedenkrát denně.

Podpořeno projektem (MZ ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN v Motole).

Literatura

1. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. www.pneumologie.cz

2. The Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD, update 2014, www.goldcopd.com

3. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932–946.

4. Cazzola M, Matera MG. Long‑acting bronchodilators are the first‑choice option for the treatment of stable COPD. Chest 2004;125:9–11.

5. Tashkin DP, Cooper CB. The role of long‑acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest 2004;125:249–259.

6. Canning BJ, Fischer A. Neural regulation of airway smooth muscle tone. Respir Physiol 2001;125:113–127.

7. Tashkin DP, Celli B, Decramer M, et al. Bronchodilator responsiveness in patiens with COPD. Eur Respir J 2008;31: 742–750.

8. Rossoni G, Manfredi B, Razzetti R, et al. Positive interaction of the novel beta2‑agonist carmoterol and tiotropium bromide in the control of airway changes induced by different challenges in guinea‑pigs. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:250–257.

9. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group: In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85‑day multicenter trial. Chest 1994;105:1411–1419.

10. D’Urzo AD, De Salvo MC, Ramirez‑Rivera A, et al. In patiens with COPD, treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and ipratropium: a 3‑week, randomized, double‑blind, within‑patient, multicenter study. Chest2001;119:1347–1356.

11. Cazzola M, Sanktus P, D’Adda A, et al. Acute effects of higher than standard doses of salbutamol and ipratropium on tiotropium‑induced bronchodilation in patiens with stable COPD. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:177–182.

12. Cazzola M, Di Marco F, Sanktus P, et al. The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patiens with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2004;17:35–39.

13. Brashier B, Jantikar A, Maganji M, et al. Addition of formoterol to tiotropium produces beter FEV1 and FVC responses when measured over 24 hours following single‑dose administration in subjects with moderate‑to‑severe COPD(abstract). Chest 2005;128:258.

14. Cazzola M, Centanni S, Sanktus P, et al. The functional impact of adding salmeterol to tiotropium in patiens with stable COPD. Respir Med 2004;98:1214–1221.

15. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patiens with COPD. Chest 2006; 129:509–517.

16. Tashkin D, Perle J, Iezzoni D, Varghese ST. Treatment with formoterol plus tiotropium is more effective than treatment with tiotropium alone in patiens with stable chronic obstructive pulmonary disease: findings from a randomized, placebo‑controlled trial.COPD: J Chron Obstruct Pulman Dis 2009;6:17–25.

17. Vogelmeier C, Karos P, Harari S, et al. Formoterol monoand combination therapy with tiotropium in patiens with COPD: a 6‑month study. Respir Med 2008;102:1511–1520.

18. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone‑salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545–555.

19. SPC Onbrez Breezhaler

20. D’Urzo A, et al. Efficacy and safety of once‑daily NVA237 in patients with moderate‑to‑severe COPD: the GLOW1 trial, Respiratory Res 2011;12:156.

21. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42:1484–1494.

22. Vogelmeier, et al. Efficacy and safety of once‑daily QVA149 compared with twice‑daily salmeterol‑fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double‑blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013;1:51–60.

23. Wedzicha, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double‑blind, parallel‑group study. Lancet Respir Med 2013;1:199–209.

24. Dahl R, Jadayel D, Alagappan VKT, et al. Efficacy and safety of QVA149 compared to the concurrent administration of its monocomponents indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. Int J COPD 2013;8:501–508.

25. Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A, Viel K. Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD. Chest 2008;134:255–262.

26. Cazzola M, Andò F, Sanktus P, et al. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patiens with severe‑to‑very severe COPD. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:556–561.

27. Singh D, Brooks J, Hagan G, et al. Superiority of “triple“ therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008;63:592–598.

28. Wells KE, Peterson EL, Ahmedani BK, Williams LK. Real‑world effects of once vs greater daily inhaled corticosteroid dosing on medication adherence. Ann Allergy Asthma Immunol 2013;111:216–220.

29. Laliberté F, Nelson WW, Lefebvre P, et al. Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29: 675–690.

Zdroj: Medicína po promoci