Do léčby myelomu razantně vstupují inhibitory proteasomu druhé generace

Mnohočetný myelom patří mezi ta hematoonkologická onemocnění, u nichž se v poslední dekádě prognóza nemocných zásadně změnila. Sice stále zůstává ve většině případů nevyléčitelný, přestávají ale být výjimkou pacienti, kteří přežívají i déle než deset let. Díky novým terapeutickým kombinacím můžeme u některých nemocných dokonce hovořit o vyléčitelnosti. Na začátku této změny mimo jiné stála inhibice proteasomu. Nyní i v Evropské unii vstupuje na trh selektivní inhibitor proteasomu druhé generace karfilzomib, který opět znamená další posun. Vyplývá to z analýz podskupin studií ASPIRE a ENDEAVOR, které byly v prosinci prezentovány v Orlandu na výročním zasedání americké hematologické společnosti (ASH).

„Karfilzomib je nový unikátní epoxyketon, který se ireverzibilně váže na aktivní místo 20S katalytické podjednotky proteasomu a tím inhibuje jeho proteolytickou aktivitu. V maligních buňkách se tak začnou hromadit proteiny určené k likvidaci, dochází k inhibici proliferace a potencován je naopak proces apoptózy,“ popsal v Orlandu mechanismus účinku tohoto nového léku dr. Hervé Avet‑Loiseau z Centre de Recherche en Cancérologie ve francouzském Toulouse.

V rámci multicentrické studie III. fáze ASPIRE bylo sledováno celkem 792 nemocných s relabujícím mnohočetným myelomem, kteří dostávali buď pouze lenalidomid a dexamethason, nebo navíc k uvedené standardní kombinaci užívali karfilzomib. Primárním sledovaným parametrem byl čas do progrese (PFS), kromě toho byla hodnocena celá řada dalších ukazatelů. Nemocní byli během randomizace stratifikováni podle koncentrace beta‑2 mikroglobulinu v séru a přítomnosti bortezomibu nebo lenalidomidu v předchozích terapeutických liniích. Populace nemocných ve studii ASPIRE byla již značně předléčená, více než polovina z nich za sebou měla transplantaci kostní dřeně, 66 procent již bylo léčeno bortezomibem (patnáct procent bylo k léčbě refrakterních) a dvacet procent lenalidomidem (zde bylo refrakterních sedm procent). Koncentrace beta‑2 mikroglobulinu byla nižší než 2,5 mg/l u 19 procent sledovaných subjektů. Medián věku při vstupu do studie byl 64, respektive 65 let a muži tvořili 54, respektive 59 procent souboru. Zařazeni byli jak pacienti z Evropy, tak ze Severní Ameriky a dalších světových regionů. Pacienti dostávali terapii v 28denních cyklech.

Podle výsledků interim analýzy studie ASPIRE, které byly publikovány loni v časopise New England Journal of Medicine, je zřejmé, že přidání karfilzomibu do terapeutického režimu přináší signifikantní prodloužení PFS o 9 měsíců (26,3 měsíce vs. 17,6 měsíce). PFS delší než dva roky bylo dříve zaznamenáno jen u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Díky nové kombinaci, po přidání karfilzomibu, přežívají více než dva roky bez progrese onemocnění i pacienti po prvním relapsu MM. Tento přínos je navíc poměrně konstantní napříč analyzovanými podskupinami, rozdělenými podle věku, pohlaví, předchozí terapie nebo geografického regionu. Režim s karfilzomibem se ukázal jako superiorní rovněž z hlediska celkové míry odpovědi – ORR (87 vs. 67 procent) a kompletní odpovědi – CR (32 vs. 9 procent). Hloubka dosažené odpovědi je u tohoto typu onemocnění spjata s celkovým přežitím pacientů. Mediánu celkového přežití nebylo během 42měsíčního sledovaného období dosaženo ani v jedné ze skupin. V rameni s karfilzomibem zemřelo 36,1 procenta pacientů, v kontrolní větvi potom 40,9 procenta. Karfilzomib rovněž prokázal příznivý bezpečnostní profil. Při léčbě pacientů vysoce účinnou látkou karfilzomib v kombinaci KRd došlo k přerušení terapie kvůli nežádoucím účinkům u 26 procent pacientů ve srovnání s 25 procenty pacientů bez karfilzomibu.

Na prosincovém setkání ASH byla potom představena nová data ze studie ASPIRE, popisující účinnost a bezpečnost kombinace karfilzomibu, dexamethasonu a lenalidomidu v jednotlivých podskupinách nemocných, rozdělených podle cytogenetického rizika. Pro jeho hodnocení byly nemocným při vstupu do studie odebrány vzorky kostní dřeně, které byly následně vyšetřeny prostřednictvím fluorescenční in situ hybridizace. Vysoce riziková skupina zahrnovala pacienty s genetickým subtypem charakterizovaným translokací t(4;14) nebo t(14;16), případně nemocné s delecí 17p ve více než 60 procentech plazmatických buněk. Skupina se standardním rizikem potom sdružovala všechny ostatní nemocné se známým úvodním cytogenetickým profilem. V obou sledovaných větvích bylo srovnatelné rozložení nemocných s různým cytogenetickým rizikem a soubor tak byl uspokojivě randomizován, vysoce rizikových nemocných byla v každé z obou větví necelá čtvrtina. Medián PFS vysoce rizikové skupiny byl 23,1 měsíce při užívání karfilzomibu, ale jenom 13,9 měsíce při podávání pouze dexamethasonu s lenalidomidem. Medián PFS skupiny se standardním rizikem byl ve větvi s karfilzomibem 29,6 měsíce, ve skupině bez karfilzomibu 19,5 měsíce. Celková míra odpovědi byla ve vysoce rizikové skupině 79,2 vs. 59,6 procenta. Ve skupině se standardním rizikem byla zaznamenána odpověď téměř u každého pacienta při užívání karfilzomibu; ORR 91,2 procenta, bez karfilzomibu zůstal tento podíl 73,5 procenta. Počty pacientů s dosaženou kompletní odpovědí byly několikanásobně vyšší na léčbě karfilzomibem – 29,2 procenta, respektive 5,8 procenta nemocných z rizikové skupiny a 38,1 procenta, respektive 6,5 procenta ze skupiny standardní. Medián délky odpovědi byl v rizikové skupině 22,2 vs. 14,9 měsíce, ve skupině standardní potom 30,4 vs. 20,4 měsíce. Léčba byla poměrně agresivní, a to v obou ramenech.

Mezi nemocnými ve vysoce rizikové skupině zaznamenalo nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší 89,1 procenta pacientů na karfilzomibu s dexamethasonem a lenalidomidem oproti 78,4 procenta z těch, kteří karfilzomib v terapeutickém režimu neměli. U nemocných se standardním rizikem byla potom incidence vážných nežádoucích účinků v obou větvích srovnatelná, 85,6 vs. 84,5 procenta.

„I pacientům s vysoce rizikovým cytogenetickým profilem přineslo přidání karfilzomibu do terapeutického režimu prodloužení mediánu PFS o devět měsíců a celkově léčba lenalidomidem, dexamethasonem a karfilzomibem vykázala prodloužení PFS o téměř dva roky. Ve skupině se standardním rizikem přežívali nemocní léčení trojkombinací s karfilzomibem bez progrese onemocnění až 29,6 měsíce oproti nemocným na dosavadním standardu léčby Rd, kteří měli medián PFS o deset měsíců kratší. Podávání karfilzomibu, dexamethasonu a lenalidomidu pacientům s relabujícím mnohočetným myelomem je tak podpořeno výhodným poměrem účinnosti a bezpečnosti, a to bez ohledu na status cytogenetického rizika,“ komentoval dr. Avet‑Loiseau.

Analogické výsledky přinesla také studie ENDEAVOR, která randomizovala 929 nemocných s refrakterním nebo relabujícím mnohočetným myelomem buď ke kombinaci karfilzomibu s dexamethasonem, nebo ke kombinaci inhibitoru proteasomu první generace bortezomibu s dexamethasonem. Z výsledků interim analýzy této studie je zřejmé, že nemocní při použití karfilzomibu přežívali bez progrese onemocnění dvakrát déle než nemocní ve skupině léčené starší generací proteasomového inhibitoru (medián PFS 18,7 vs. 9,4 měsíce; p < 0,0001).

Na prosincovém ASH byla potom prezentována data z podskupin nemocných rozdělených podle počtu předchozích léčebných linií a podle toho, zda již někdy v minulosti dostávali bortezomib nebo lenalidomid. Ukázalo se, že u nemocných léčených karfilzomibem, kteří v minulosti dostávali pouze jednu linii terapie, byl rozdíl mediánu PFS více než rok (22,2 vs. 10,1 měsíce). Také u pacientů, kteří již měli za sebou dvě a více linií, byl karfilzomib účinnější než bortezomib (PFS 14,9 vs. 8,4 měsíce). Ve prospěch karfilzomibu hovoří také analýza míry odpovědi. Ve skupině nemocných, kteří měli za sebou jen jednu linii, celkově odpovědělo na karfilzomib s dexamethasonem 11,8 procenta, na bortezomib s dexamethasonem potom jen 7,8 procenta. U těch, kteří již dostávali dvě a více linií, byl rozdíl ještě výraznější, 13,4 vs. 4,7 procenta. Rovněž z hlediska bezpečnosti byly zaznamenány zásadní rozdíly mezi oběma režimy, zejména ve výskytu periferní neuropatie; stupeň 3 a vyšší byl hlášen několikanásobně méně při léčbě karfilzomibem oproti rameni s bortezomibem – 2,6 vs. 7,5 procenta u pacientů s jednou předchozí linií léčby a 1,7 vs. 8,7 procenta ve skupině se dvěma a více předchozími liniemi léčby. „Zajímavé výsledky přinesla také analýza podle typu předchozí terapie. Zde se ukázalo, že karfilzomib je superiorní oproti bortezomibu jak u těch nemocných, kteří již v minulosti bortezomib užívali (medián PFS 15,6 vs. 8,1 měsíce), tak u bortezomib naivních nemocných (mediánu PFS nebylo dosaženo vs. 11,2 měsíce). Obdobná analýza byla provedena také pro lenalidomid. Nemocní v minulosti léčení lenalidomidem vykázali na kombinaci karfilzomibu a dexamethasonu medián PFS 12,9 měsíce, na bortezomibu a dexamethasonu pak 7,3 měsíce, u nemocných lenalidomid naivních pak byl medián PFS 22,2 vs. 10,2 měsíce,“ uvedl dr. Phillippe Moreau z University of Nantes ve Francii.

Také ve studii ENDEAVOR byla provedena analýza podskupin rozdělených podle cytogenetického rizika. Vysoce riziková skupina zahrnovala pacienty s genetickým subtypem translokací t(4;14) nebo t(14;16) ve více než desetině plazmatických buněk, případně nemocné s delecí 17p ve více než 20 procentech plazmatických buněk. Skupina se standardním rizikem potom sdružovala všechny ostatní nemocné se známým úvodním cytogenetickým profilem. „Skupina s vysokým cytogenetickým rizikem vykázala obecně horší výsledky, medián PFS byl ve větvi s karfilzomibem 8,8 měsíce, ve větvi s bortezomibem potom 6,0 měsíce. U nemocných se standardním cytogenetickým rizikem při užívání karfilzomibu nebylo zatím mediánu PFS dosaženo, při užívání bortezomibu byl medián PFS 10,2 měsíce,“ dodal autor subanalýzy prof. Wee‑Joo Chng z National University Cancer Institute v Singapuru.

Z jednotlivých výsledků obou studií ASPIRE a ENDEAVOR, prezentovaných na kongresu ASH, je patrné, že armamentárium pro léčbu mnohočetného myelomu bylo obohaceno o vysoce účinný přípravek karfilzomib, který představuje další významný posun v léčbě pacientů s tímto agresivním onemocněním. Takovéto nové terapeutické kombinace, které jsou schopné zajistit důraznou a trvalou odezvu, mohou jednoho dne tuto dnes smrtelnou chorobu změnit na chronický problém, který bude možné zvládat.

Zdroj: