Do biologické terapie v revmatologii vstoupil nový lék

Revmatologické choroby a zejména revmatoidní artritida (RA) jakožto nejčastější revmatické onemocnění významným způsobem zhoršují kvalitu života pacientů. Při agresivním průběhu RA je až polovina pacientů do deseti let invalidních, celkově jsou to dvě třetiny nemocných, a v konečném důsledku onemocnění vede ke zkrácení života pacientů o 7 až 10 let.

Dlouhou dobu měli lékaři k dispozici převážně jen symptomatickou a nepříliš účinnou terapii, ale dá se říci, že v posledních 10 letech zažívají v oblasti terapie s nástupem biologické léčby určitou revoluci. V současnosti se v revmatologii používá osm biologických přípravků a jedním z nich je i golimumab (firemním názvem Simponi), jejž společnost MSD počátkem října oficiálně představila na odborném symposiu v pražském Trojském zámečku.

Moderování a prezentací aktuálních klasifikačních a diagnostických kritérií u revmatoidní a psoriatické artritidy a ankylozující spondylitydy i zkušeností s léčbou golimumabem se ujali přední čeští revmatologové – prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., doc. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., MUDr. Liliana Šedová, MUDr. Jiří Štolfa (všichni z Revmatologického ústavu v Praze) a prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., z III. interní kliniky FN v Olomouci.

„Biologická léčba zánětlivých revmatických onemocnění patří už více než deset let k ,horkým tématům‘ revmatologie. Během této doby byly provedeny četné klinické studie, a byla tak získána data o významu této léčby v klinické praxi. Jde o terapii velmi účinnou, která mnohdy zpomaluje rentgenovou progresi onemocnění a má relativně dobrý bezpečnostní profil,“ uvedl při zahájení symposia prof. Pavelka.

Je proto dobře, že ve třídě anti‑TNF přípravků přibyl na českém trhu nový přípravek, golimumab, kterým je v EU (díky evropské registraci z roku 2009) léčeno již na 20 000 pacientů.

Nová klasifikační kritéria pro RA

O ročních zkušenostech s novými klasifikačními kritérii ACR a EULAR pro revmatoidní artritidu, která vstoupila do praxe právě před rokem a nahradila starší kritéria z roku 1987, hovořil v úvodní přednášce prof. Vencovský.

„Nová klasifikační kritéria byla vytvořena proto, aby bylo možné pacienty zachytit co nejdříve a začít je účinně léčit časně, protože jsme si vědomi, že včasná léčba zamezí progresi onemocnění a ireversibilnímu poškození. Při dosažení tohoto cíle hraje biologická léčba výraznou roli. Základním zadáním bylo vytvořit kritéria pro identifikaci nemocných s nediferencovanou zánětlivou artritidou, především těch s krátkým trváním, kteří pokud by nebyli léčeni, mají velkou pravděpodobnost vyvinout persistentní anebo erozivní zánětlivou artritidu považovanou za revmatoidní artritidu,“ připomněl prof. Vencovský s tím, že se v této fázi jedná skutečně spíše o klasifikační a nikoli diagnostická kritéria, na nichž se teprve začíná pracovat.

Zjednodušeně se dá říci, že při nálezu synovitidy na jednom a více kloubech se následně na RTG hledají eroze typické pro RA. Při pozitivním nálezu se jedná o revmatoidní artritidu. Pakliže se eroze nenajdou, posuzují se nová klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010, která skórují pacienta ve čtyřech oblastech (hodnotí se počet postižených kloubů, sérologie, trvání symptomů a reaktanty akutní fáze).

Pokud má skóre hodnotu šest a větší, jde o RA, v případě, že nejsou tato klasifikační kritéria splněna, pacient nemá revmatoidní artritidu.

„Nová kritéria ACR/EULAR 2010 pro RA byla aplikována na několik kohort pacientů s časnou RA a ukázalo se, že klasifikují více nemocných a v časnějších fázích nemoci než ACR 1987 a jejich diskriminační schopnost je uspokojivá.

Nižší specificita v některých případech může být varovným ukazatelem a doporučením k rigoróznímu uplatnění kritérií, zejména posouzení, zda se nejedná popř. o jinou chorobu. Současně je také dobré připomenout, že senzitivita ACR/EULAR 2010 klesá u séronegativních pacientů, a proto se objevilo doporučení posunout hranici skóre u těchto nemocných na hodnotu pět,“ uzavírá prof. Vencovský.

Vědět, jak se pacient cítí

„Je zajímavé, že když se dělají studie posuzující, jak hodnotí aktivitu nemoci pacient a lékař, zpravidla se výsledky dost rozcházejí. Odráží to fakt, že ne vždy lékař dokáže správně posoudit, jak pacient vnímá svou nemoc,“ upozorňuje prof. Pavelka.

A právě novému dotazníku RAID (RA Impact of Disease), který vznikl z iniciativy EULAR ve spolupráci s pacienty a který může lépe odpovědět na otázku, jak se nemocný cítí, se ve své přednášce věnovala MUDr. Liliana Šedová.

„Navzdory velkému pokroku, jejž představuje biologická léčba pro pacienty s revmatoidní artritidou, znamená pro ně tato nemoc velké snížení kvality života. To však nepředstavuje jen pokles funkčních schopností, ale také trvalý pocit nemoci a dlouhodobou bolest a únavu, což vede k poruchám spánku, snížení přizpůsobivosti a motivace, poklesu životní úrovně a společenského uplatnění. V souhrnu pacient ztrácí kontrolu nad svým životem a necítí se dobře. Proto se na pacientský úhel pohledu v podobě dotazníků vyplněných výhradně nemocným klade v poslední době stále větší důraz,“ vysvětluje MUDr. Šedová.

Pro hodnocení pacientova stavu se v revmatologii už od roku 1974 používá vizuální analogová škála, později ji doplnily dotazníky HAQ, BASDAI, SF36, FACIT a nejnověji od roku 2009 i RAID. Hodnocení kvality života zahrnuje řadu parametrů, jež se používají vesměs jednotlivě (funkční schopnosti, bolest, únava, spánek, produktivita práce či domácích a sociálních aktivit).

RAID na rozdíl od toho představuje kompozitní index vyvinutý ve spolupráci s pacienty, který má sedm domén (bolest, funkční deficit, únava, kvalita spánku, emoční a fyzický stav a zvládání), jež jsou důležité speciálně pro pacienty s RA. „Tento parametr je ucelenou pomůckou ke komplexnímu hodnocení kvality života nemocných s RA. Vyjadřuje pacientovo hodnocení z jeho vlastního úhlu pohledu, má dobrou korelaci s globálním hodnocením, DAS 28, SF‑36, a také dobrou spolehlivost a senzitivitu ke změně,“ vysvětluje MUDr. Šedová s tím, že práce na valorizaci tohoto parametru pro českou populaci jsou na pořadu dne.

Golimumab účinný jak v časném stadiu, tak u pacientů s rezistentní formou RA

Shrnutí účinnosti golimumabu v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou ve studiích GO‑BEFORE, GO‑FORWARD a GO‑AFTER se následně věnoval prof. Horák. Připomněl, že golimumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1, která se váže na tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), a byl v případě pacientů s revmatoidní artritidou testován jak u nemocných v časném stadiu, tak u pacientů se středně těžkou formou onemocnění bez výraznější odezvy na methotrexat a také u nemocných, u nichž selhala předchozí terapie jedním nebo více inhibitory TNFα.

Studie GO‑BEFORE testovala podání golimumabu (GLM) jako léku první linie methotrexat (MTX) naivním pacientům s relativně časnou fází RA. Pacienti byli rozděleni do čtyř větví – placebo + MTX, placebo + GLM 100 mg, GLM 50 mg + MTX a GLM 100 mg + MTX. Primárním cílem studie bylo dosažení alespoň 50% zlepšení klinické aktivity podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR 50) po půl roce léčby. Z výsledků vyplývá, že ve všech skupinách byla strukturální progrese malá, dále, že golimumab v kombinaci s MTX významně tlumí RTG progresi u methotrexat naivních pacientů s RA. Také se ukázalo, že obě dávky 50 i 100 mg GLM v kombinaci s methotrexatem byly účinné a výsledky po půl roce léčby (24 týdnech) byly srovnatelné s ohledem na ukazatele RTG progrese. Kombinovaná léčba vedla ke zlepšení zánětlivých změn (synovitida a osteitida) a erozí již ve 12. týdnu a efekt přetrvával do týdne 24 v porovnání s monoterapií MTX.

Studie GO‑FORWARD pro změnu sledovala dlouhodobou účinnost golimumabu u pacientů se středně těžkou až těžkou formou artritidy bez výraznější odezvy na methotrexat. Měla podobný design jako předchozí studie, ale jako primární cíl si stanovila dosažení alespoň 20% zlepšení klinické aktivity podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR 20) v týdnu 14 a 24. Fáze úniku (při nedostatečném efektu) byla v týdnu 16. Délka nemoci byla ve všech skupinách kolem šesti let, DAS 28 se pohybovalo kolem šesti a počet oteklých kloubů byl 12 až 13. Studie potvrdila, že golimumab v dávce 50 mg i 100 mg v kombinaci s MTX je klinicky účinný u RA pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat.

Vzhledem k relativně nízké aktivitě nemoci s minimální progresí strukturálního postižení ve všech skupinách a relativně krátkému času placebem kontrolované fáze (pouze 16 týdnů) nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v RTG progresi, ale bylo pozorováno významné zlepšení synovitidy a edému kosti při vyšetření MR.

Cílem studie GO‑AFTER bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost golimumabu u pacientů s aktivní RA, kteří jsou refrakterní k předchozí terapii jedním nebo více inhibitory TNFα. Pacienti byli randomizováni do tří skupin: subkutánní injekce placeba, 50 mg golimumabu a 100 mg golimumabu (vše při podání jednou měsíčně). Před vstupem do studie byli pacienti léčeni adalimumabem, etanerceptem nebo infliximabem.

Nejčastěji byli předléčeni jedním anti‑TNF přípravkem, ale u 25 % se jednalo o dva TNF inhibitory, a v devíti procentech dokonce o tři přípravky. Pacienti byli v první linii současně léčeni i methotrexatem. Primárním cílem bylo hodnocení ACR 20 v týdnu 14, dále se hodnotilo ACR 20 v týdnu 20. Délka nemoci byla ve všech skupinách kolem devíti let, DAS 28 se pohybovalo od 6,10 do 6,33 a počet oteklých kloubů byl 13 až 14.

Z výsledků vyplývá, že primárního cíle ACR 20 odpovědi ve 14. týdnu dosáhlo v obou skupinách s golimumabem signifikantně více pacientů (35,3 % u 50mg dávkování a 37,9 % u 100 mg golimumabu) v porovnání s placebem (18,1 %). Statisticky významně lepší odpověď pacientů léčených golimumabem v porovnání s placebem byla také prokázána u nemocných, kteří přerušili předchozí biologickou terapii jak z důvodu nedostatečného efektu léčby, tak z důvodu intolerance prvního anti‑TNF přípravku. Obdobné výsledky prokázalo i hodnocení parametru DAS 28 v týdnu 14.

Rovněž dosažení remise hodnoceno parametrem DAS 28 v týdnu 14 i 24 bylo významně lepší při podání golimumabu oproti placebu (v týdnu 14: 8,5 % u GLM 50 mg, resp. 12,4 % u GLM 100 mg vs. 0,6 % u placeba; v týdnu 24 to bylo 10,5 %, resp. 15,7 % vs. 2,6 %).

Co je nového v aktualizovaných doporučeních pro léčbu AS

Poslední kritéria pro léčbu ankylozující spondylitidy (AS) byla představena v roce 2006, a vzhledem ke skutečnosti, že od té doby se možnosti terapie v mnohém zlepšily, nepřekvapí, že byla v letošním roce představena aktualizace ASAS/EULAR doporučení pro léčbu ankylozující spondylitidy. Změny, jež tato nová doporučení přinášejí, představil v další přednášce prof. Pavelka.

V úvodu těchto doporučení se konstatuje, že AS je závažné onemocnění, které se svou tíží blíží revmatoidní artritidě. Pro každého nemocného by měla být individuálně zvolena terapie podle formy (periferní či axiální) a aktivity jeho onemocnění, včetně možnosti podání biologické léčby.

U extraartikulárních manifestací AS by revmatolog měl postupovat v úzké spolupráci s příslušným odborníkem, nově doporučení také upozorňují na zvýšené riziko osteoporózy a kardiovaskulárního onemocnění u těchto pacientů a na snížení tohoto rizika při potlačení zánětu anti‑TNF terapií.

„Je dobré si uvědomit, že případné vertebrální fraktury u ankylozující spondylitidy bývají až v 75 % přehlédnuty, protože bolest pacienta je považována za exacerbaci základního onemocnění. Jestliže tedy u pacienta vznikne významná změna v průběhu choroby, měly by být zváženy i jiné příčiny tohoto stavu, než je zánět, například fraktura obratle. Pro objasnění těchto příčin by měly být použity adekvátní zobrazovací metodiky,“ říká prof. Pavelka, jenž se ve stručnosti zmínil také o rozdílech v indikaci anti‑TNF léčby.

V roce 2006 bylo jedinou možnosti nasazení anti‑TNF léčby u pacientů s AS splnění tzv. newyorských kritérií (průkaz definitivní radiologické sakroiliitidy). „Vedla se velká diskuse, zda je možné léčit biologickými přípravky i pacienty splňující nová ASAS/EULAR kritéria pro AS z roku 2010 (pozn red.: pacienti mladší 45 let s chronickou bolestí v zádech trvající déle než tři měsíce splňují buď kritéria sakroiliitidy při zobrazovacím vyšetření, včetně MR a současně přítomného dalšího příznaku, nebo se jedná o nemocného HLA B27 pozitivního, který k tomu má další dva příznaky typické pro AS).

Pacienti s „pouze“ preradiologickou sakroiliitidou však trpí stejnými bolestmi a mají stejné obtíže jako nemocní s RTG diagnostikovanou sakroiliitidou, také provedené studie potvrzují efektivitu podání biologické terapie v časném stadiu AS. Proti hovoří jen argumenty čistě ekonomické. Nakonec nová doporučení připouštějí zohlednění obou kritérií – starších newyorských i novějších ASAS/EULAR z roku 2010,“ vysvětluje prof. Pavelka.

Rovněž pokračuje diskuse, zda anti‑TNF léčba zpomaluje RTG progresi u nemocných s AS či nikoli. Problematické je však hodnocení účinku této léčby zobrazovacími metodami. Po anti‑TNF terapii se sice už za 14 dní ztlumí vlastní zánět, ale většinou stále pokračuje postižení páteře syndesmofyty, jejichž tvorba probíhá na jiném patofyziologickém podkladě.

Nová doporučení také redefinují selhání podání NSA přípravků. Nově se doporučuje u pacienta adekvátní terapeutický test alespoň dvěma NSA přípravky, nicméně postačí podání v délce čtyř a nikoli 12 týdnů. Stará doporučení v případě periferní artritidy rovněž vyžadovala povinné podání sulfasalazinu v délce minimálně čtyři měsíce, nově je podání DMARDs, preferenčně sulfasalazinu, jen ke zvážení, nikoli povinné.

Účinnost a bezpečnost golimumab prokázal i u ankylozující spondylitidy

Účinnost a bezpečnost golimumabu byla u AS hodnocena v randomizované klinické studii GO‑RAISE u 356 pacientů s aktivní AS po dobu dvou let. Primárním cílem studie bylo hodnocení parametru ASAS 20 ve 14. týdnu, kde pacienti léčení golimumabem dosáhli v porovnání s placebem statisticky významně lepší odpovědi. Obdobné výsledky byly zaznamenány také u hodnocení ASAS 40, 5/6 i při posuzování ASAS parciální remise. Golimumab oproti placebu prokázal velmi dobrý efekt v klinické odpovědi i při hodnocení expanze hrudníku či metrických indexů. Studie se též zabývala vlivem golimumabu na kvalitu spánku, protože je známo, že pacienti s AS těmito poruchami trpí. Také v tomto ohledu se prokázalo, že u pacientů léčených golimumabem oproti placebu došlo ke statisticky signifikantně lepším výsledkům.

Profesor Pavelka v závěru svého vystoupení ještě seznámil posluchače s prediktivními parametry, které jsou podle prof. Vastesaegera spojeny s větší pravděpodobností účinnosti anti‑TNF léčby u pacientů s AS. Podle nich se vysoký efekt biologické terapie dá očekávat u nemocných s HLA B27 pozitivitou, vysokými hodnotami CRP a nižším funkčním postižením.

Studie GO‑REVEAL hodnotila golimumab u psoriatické artritidy

V rámci své přednášky o nových léčebných doporučeních pro psoriatickou artritidu (PsA) a uplatnění golimumabu v této indikaci upozornil MUDr. Jiří Štolfa na to, že PsA není pouze artritida, ale patří sem také entezitida, daktylitida, axiální postižení a kožní syndrom.

Podle MUDr. Štolfy by tak bylo vhodnější hovořit o psoriatické nemoci, nikoli o psoriatické artritidě. Tato choroba vyžaduje totiž specifické přístupy z hlediska definice, hodnocení aktivity i samotné léčby. Biologická léčba je indikována při vysoké aktivitě onemocnění dle modifikovaného kompozitního indexu aktivity PsA (mCPDAI) při dvou konsekutivních návštěvách v rozmezí minimálně čtyř týdnů, absenci vylučovacích kritérií a selhání alespoň jednoho DMARD přípravku v dostatečné dávce po dobu minimálně tří měsíců (v případě čistě axiální formy NSA).

Požadavek selhání jednoho DMARD přípravku lze podle nových doporučení ignorovat v případě převažující entezitické formy či přítomnosti daktylitid a také při přítomnosti prognostických faktorů nepříznivého průběhu (vysoký počet aktivních kloubů, přítomnost daktylitid, přítomnost strukturálního kloubního poškození a elevace reaktantů akutní fáze při prvním vyšetření). Je nutné upozornit, že tato nová doporučení nejsou zahrnuta v platných SPC biologických přípravků určených pro léčbu PsA.

Účinnost a bezpečnost golimumabu byla v případě psoriatické artritidy testována v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii GO‑REVEAL. Součástí dvouletého klinického hodnocení bylo hodnocení 405 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou, kteří byli randomizováni do tří skupin: placebo, golimumab 50 mg a 100 mg. V 16. týdnu pacienti s inadekvátní odpovědí přešli na terapii golimumabem 50, resp. 100 miligramů. Ve 24. týdnu pacienti stále užívající placebo přešli (cross‑over) na golimumab 50, resp. 100 miligramů. Golimumab 50 mg prokázal významné ovlivnění klinické kloubní aktivity a zpomalení či zastavení RTG progrese. Léčba také vedla k významnému zlepšení i ostatních komponent sekundárních cílů studie. Bylo pozorováno zlepšení entezitid a postižení nehtů a rovněž příznivé ovlivnění daktylitid a kožního syndromu. Podle MUDr. Štolfy studie GO‑REVEAL rovněž potvrdila, že podání golimumabu pacienti dobře snášejí.

Přínosy nové biologické léčby v revmatologické biologické terapii

V závěru symposia se doc. Šenolt pokusil shrnout možné přínosy golimumabu pro optimalizaci léčby u pacientů s revmatickým onemocněním. Připomněl, že vývoj nových anti‑TNF přípravků by nebyl možný bez objevu TNFα v roce 1975 a následných průkazů jeho zvýšeného zastoupení v synoviální tekutině a membráně u pacientů s RA (1988) a exprese jak samotného TNFα v místech kloubní destrukce (1991), tak receptoru pro TNFα v synoviální membráně nemocných s RA (1992). Následoval poměrně rychlý vývoj a výzkum, který přes experimentální pokusy na zvířecích modelech a následné klinické studie fáze II a III v roce 1999 vyústil v registraci prvních anti‑TNF přípravků.

Anti‑TNF terapii, a tedy i podání golimumabu, by měl podle doc. Šenolta vždy zahajovat i kontrolovat kvalifikovaný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě RA, PsA nebo AS. Celkový přínos nové molekuly spočívá v jednoduchém dávkovacím schématu – injekce se podává subkutánně (50 mg přípravku) jednou za měsíc – vždy v tentýž den; v indikaci RA současně s MTX. U pacientů nad 100 kg hmotnosti, kteří nedosahují přiměřené klinické odpovědi po třech nebo čtyřech dávkách, se může zvážit zvýšení dávky na 100 mg jednou měsíčně (nutno brát v úvahu zvýšené riziko určitých závažných nežádoucích účinků). Dávkování jednou za měsíc umožňují výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti golimumabu, mezi něž patří vysoká afinita k TNFα, vysoká neutralizační kapacita a plazmatický poločas blízký lidskému IgG.

Z hlediska bezpečnostního profilu byla u golimumabu zaznamenaná nízká imunogenicita, dobrá snášenlivost a výskyt infekcí je při jeho podání srovnatelný s placebem (bezpečnostní profil je plně srovnatelný s ostatními anti‑TNF přípravky). Pacienti oceňují také jednoduchou aplikaci a nižší bolestivost vpichu vzhledem k malému objemu aplikované látky.

autor:ton

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune