Dlouhodobá protivirová terapie HBV

Následující text je kasuistikou pacientky, 64leté ženy, s nově stanovenou diagnózou idiopatické trombocytopenické purpury (ITP) a dlouhodobě známou reaktivitou HBs antigenu. Přišla ke zvážení zahájení protivirové terapie HBV při probíhající imunosupresivní léčbě základního onemocnění.

Reaktivita HBsAg u pacientky byla známa cca 25 let, klinicky manifestní akutní hepatitidu nikdy neprodělala. Rizikovým faktorem přenosu byla pravděpodobně profesionální expozice. Hepatologem či infekcionistou nebyla nikdy vyšetřena, nikdy také nebyla protivirově léčena. Recentně byla u pacientky zjištěna trombocytopenie. Kompletní hematologické vyšetření vedlo ke stanovení diagnózy idiopatické trombocytopenické purpury (ITP). Pacientka již v době prvního vyšetření v naší ambulanci byla léčena kortikoidy v dávce 60 mg prednisonu denně. Při snaze o redukci dávky na 20 mg prednisonu denně došlo k opětovnému poklesu trombocytů. V plánu bylo tedy zahájení pulsní terapie kortikoidy (40 mg dexamethasonu denně), v případě neefektivity byl zvažován další stupeň imunosupresivní terapie (cyklosporin A). Pacientka dosud neužívala žádnou chronickou medikaci. Sonograficky byla zjištěna normální echogenita jater, endoskopie horní části trávicího traktu neprokázala známky portální hypertenze.

Vstupní laboratorní výsledky byly následující: trombocyty 43 000/ml, normální koncentrace sérových aminotransferáz, kreatinin rovněž v mezích normálních hodnot. Doplněná sérologická vyšetření: anti‑HCV negativní, HBeAg negativní, total anti‑HBc a anti‑HBe pozitivní. Metodou real‑time PCR byla zjištěna virémie HBV DNA 1 900 IU/ml. Na základě uvedených výsledků jsme stav zhodnotili jako chronickou HBV infekci, e negativní variantu s reziduální replikací, jejíž úroveň je z pohledu standardních kritérií pro zahájení protivirové léčby hraniční. Za jasnou indikaci k protivirové léčbě lze považovat koncentraci HBV DNA > 2 000 IU/ml. V daném případě je však pacientka současně léčena imunosupresivní terapií. Existuje proto reálné riziko významného zvýšení úrovně replikace a následně rozvoje flare‑up hepatitidy (či dokonce fibrotizující cholestatické hepatitidy) s nepredikovatelným klinickým průběhem. Vzhledem k výše uvedeným nálezům, nejistému efektu terapie (včetně možnosti zahájení vyššího stupně imunosupresivní terapie), kterou bude pravděpodobně nutno podávat dlouhodobě až doživotně, jsme se rozhodli zahájit terapii entecavirem v dávce 0,5 mg denně.

Po nasazení protivirové léčby a v průběhu další imunosupresivní terapie je pacientka nadále pravidelně kontrolována, HBV DNA je od 3. měsíce terapie pod detekčním limitem RT‑PCR. Aktuálně probíhá 24. měsíc protivirové terapie, mezitím bylo stabilizováno hematologické onemocnění. Na běžných dávkách kortikoidu došlo ke zlepšení a stabilizaci hodnot trombocytů v uspokojivých mezích. Jiná varianta imunosupresivní léčby zatím nebyla indikována. Pacientka protivirovou léčbu toleruje velmi dobře, neobjevily se u ní žádné nežádoucí účinky terapie. Nadále je klinicky a laboratorně kontrolována v šestiměsíčních intervalech. O ukončení protivirové terapie nyní neuvažujeme.

U pacientky s nízkou hodnotou virémie by bylo alternativou vedení preemptivní protivirové terapie lamivudinem. S ohledem na hraniční hodnotu virémie (1 900 IU/ml), již zahájenou imunosupresivní terapii a předpoklad dlouhodobého (až doživotního) užívání imunosupresivní terapie jsme se rozhodli nasadit virostatikum vyšší generace – entecavir, který je považován za přípravek s vysokou genetickou bariérou vzniku virologické rezistence. Například u lamivudinu dochází při čtyřletém užívání k rozvoji rezistence v 70 % případů. U pacientů, kteří nikdy v minulosti nebyli protivirově léčeni a u nichž byl entecavir zvolen jako přípravek první volby, je riziko vzniku rezistence v 6. roce užívání 1,2 procenta.

Terminologicky se rozlišují v podobných případech dva stavy:

\\ Reaktivace HBV infekce. V tomto případě se jedná o obnovení či nárůst úrovně replikace u pacientů, kteří jsou HBsAg pozitivní. Většinou se jedná o stav hodnocený nově jako „e negativní varianta“ chronické HBV infekce, tj. pacienti jsou HBsAg pozitivní, HBeAg negativní a jejich koncentrace HBV DNA je nulová nebo minimální. Imunotolerance, tj. stav, kdy je pacient HBsAg i HBeAg pozitivní a má vysokou koncentraci HBV DNA při zcela normální nebo téměř normální aktivitě biochemické, je mnohem vzácnější. Riziko vzestupu úrovně replikace je však v tomto případě přirozeně rovněž.

\\ Rekurence HBV infekce. V tomto případě dojde u pacienta, který prodělal hepatitidu B, tj. je HBsAg NEGATIVNÍ, ke znovuobjevení reaktivity HBsAg, které je většinou doprovázeno i postupným vzestupem koncentrací HBV DNA. Může jít o variantu HBeAg negativní i pozitivní.

Kvantifikovat riziko reaktivace je velmi obtížné, naše znalosti jsou omezené. K reaktivaci HBV infekce může dojít až u 50 % pacientů s HBeAg negativní chronickou HBV infekcí, kteří podstupují imunosupresivní a protinádorovou terapii. Rizikovější jsou zvláště kombinace s kortikosteroidy a anti‑ ‑CD20 protilátkou používanou především v hematologii. Nejzávažnějším klinickým obrazem reaktivace či rekurence HBV infekce může být fulminantní hepatitida se selháním jater a fibrotizující cholestatická hepatitida. Vzhledem k potenciálně letálnímu průběhu těchto dvou jednotek je před zahájením imunosupresivní terapie indikováno sérologické vyšetření hepatitidy B. Kromě výše zmiňovaných kortikoidů a anti‑CD20 protilátky patří k rizikovým lékům i další zástupci tzv. biologických léčiv, např. infliximab.

Interpretace výsledků sérologických vyšetření, zajištění protivirové léčby a případná dispenzarizace probíhá nejčastěji cestou hepatologické‑gastroenterologické ambulance.

Strategie léčby chronické HBV infekce

\\ Časově definovaná léčba

\\ PEG‑IFN – délka léčby 48 týdnů

\\ Časově nedefinovaná léčba

\\ Antivirotika – indikací k ukončení léčby je u HBeAg pozitivní varianty onemocnění dosažení ztráty HBeAg (anti‑HBe jsou negativní) nebo lépe dosažení sérokonverze v HBe systému, tj. objevení se reaktivity anti‑ ‑HBe protilátek

•• entecavir

•• tenofovir

Zdroj: Medical Tribune