Dilema mezi ochranou žaludeční sliznice a kardioprotekcí

Souhrn

Při dlouhodobé terapii kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a současné přítomnosti gastrointestinálních rizikových faktorů má následovat terapie inhibitory protonové pumpy (IPP) na ochranu žaludeční sliznice. Monoterapie clopidogrelem nepředstavuje žádnou lepší alternativu. Kombinace ASA a clopidogrelu výrazně zvyšuje riziko krvácení z horní části gastrointestinálního traktu. Kombinovaná léčba s omeprazolem vede prostřednictvím interakce s clopidogrelem ke snížení vlivu na agregaci krevních destiček. Nicméně sku‐ pinový efekt všech IPP nebyl ve výše uvedených analýzách potvrzen. U pacientů léčených thienopyridiny nebyla rovněž prokázána žádná spojitost mezi podáváním IPP a rizikem primárního sledovaného ukaza‐ tele. Pokud jde o riziko těžkých kardiovaskulárních komplikací, nebyl prokázán žádný rozdíl mezi léčbou clopidogrelem a omeprazolem a monoterapií clopidogrelem. Pacientům léčeným clopidogrelem a ASA by měly být přidávány IPP, aby se snížilo riziko gastrointestinálních komplikací.

Resümee

Bei ASS‐Dauertherapie und dem Vorliegen eines zusätzlichen Risikofaktors soll die Komedikation mit einem PPI zum Magen‐ schutz erfolgen. Eine Monotherapie mit Clopidogrel stellt keine bessere Alternative dar. Die gleichzeitige Medikation mit ASS und Clopidogrel erhöht signifikant das Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung. Durch Komedikation mit Omeprazol ist aufgrund des Interaktionspotentials mit Clopidogrel ein Verlust der Plättchenaggregationshemmung gegeben. Ein Klassenef‐ fekt aller PPI ist jedoch durch die oben genannten nicht belegt. Keine Assoziation zwischen PPI‐Einnahme und Risiko für den primären Endpunkt in Patienten unter Thienopyridin‐Therapie wurde nachgewiesen. Kein Unterschied zwischen Clopidogrel plus Omeprazol und Clopidogrel‐Monotherapie hinsichtlich des Risikos einer schweren kardiovaskulären Komplikation wurde nachgewiesen. Bei Patienten unter Therapie mit Clopidogrel und ASS sollte die Komedikation mit PPI erfolgen, um das Risiko einer gastrointestinalen Komplikation zu reduzieren.

_______________________________________________________________________________________________________________

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 1/2011, strana 17

Čtenářům našich stránek se omlouváme, ale licenční smlouva s našimi zahraničními zdroji nám nedovoluje publikovat plné verze převzatých článků na internetu. Děkujeme za pochopení.

Redakce

KOMENTÁŘ

V současné době hraje kyselina acetylsalicylová nepochybně významnou roli v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Kromě významného preventivního účinku v kardiologii má však užívání kyseliny acetylsalicylové negativní roli, pokud jde o poškození žaludeční sliznice, včetně indukce slizničních vředů a různě intenzivního až fatálního krvácení. Při použití kombinace kyseliny acetylsalicylové a přípravku ovlivňujícího funkci trombocytů – clopidogrelu – toto riziko dále významně narůstá. V takových situacích patří mezi již standardní terapeutická doporučení podávání léčiv blokujících produkci žaludeční kyseliny solné, která je u těchto osob rizikovým faktorem. Díky svému mechanismu účinku a vysoké úrovni suprese produkce kyseliny chlorovodíkové v žaludku jsou doporučovány blokátory protonové pumpy (PPI), o nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím jaterního cytochromu CYP450 (izoenzymu CYP2C19/2), a proto je jejich podávání zatíženo některými lékovými interakcemi. Mezi možné a významné lékové interakce, a to i na základě retrospektivních studií a studií ex-vivo zveřejněných v letech 2008–2009, patří léčba clopidogrelem se současně podávanými blokátory protonové pumpy.

Clopidogrel patří podobně jako blokátory protonové pumpy mezi tzv. pro-drug a podobně jako většina PPI je v játrech metabolizován a aktivován prostřednictvím izoenzymu CYP2C19. Samozřejmě ztráta výše uvedené metabolické a aktivační cesty vede ke ztrátě clopidogrelového efektu, tj. ke ztrátě antiagregačního účinku léku. Negativní vliv omeprazolu na antiagregační schopnost clopidogrelu popsaly dvě studie ex-vivo, což nebylo prokázáno u pantoprazolu a esomeprazolu. O interakci mezi clopidogrelem a lansoprazolem neexistují dosud dostatečná data.

Významné negativní ovlivnění mortality u osob po kardiochirurgických výkonech a s kardiologickými onemocněními vyžadujícími podávání clopidogrelu současně s podáváním PPI prokázaly klinické retropespektivní studie, publikované kanadskými autory. Tento negativní vliv byl zřejmý při současné medikaci clopidogrelem a omeprazolem a byl významně nižší při současném podávání clopidogrelu a pantoprazolu. Avšak jedna z posledních studií, zveřejněná v roce 2010 v časopise American Journal of Cardiology a sledující mortalitu osob s implatovaným koronárním stentem, žádný vliv PPI na mortalitu osob léčených clopidogrelem neprokázala.

Prospektivní, dvojitě zaslepená a randomizovaná studie TRITON-TIMI 38, která byla studií fáze III a zahrnovala 13 608 pacientů s akutní perkutánní koronární intervencí, randomizovala nemocné do dvou větví, v jedné byl podáván prasugrel, v druhé clopidogrel.

Z tohoto souboru bylo 33 % (4 529) osob spolu s antiagregační léčbou léčeno ještě blokátorem protonové pumpy. Tyto osoby byly dále analyzovány, a to na pacienty léčené omeprazolem, esomeprazolem, pantoprazolem, lansoprazolem a rabeprazolem. Hodnoceni byli i nemocní se současným podáváním antagonistů H2-receptorů. Pomocí mnohorozměrné Coxovy analýzy bylo jednoznačně prokázáno, že u osob léčených clopidogrelem nebo prasugrelem neexistuje riziko zvýšeného úmrtí, akutního nebo recidivujícího infarktu myokardu ve vztahu k současné medikaci těchto osob některým z blokátorů protonové pumpy.

V roce 2009 bylo ukončena a zveřejněna prospektivní, randomizovaná a dvojitě zaslepená studie COGENT-1, v níž byla část osob léčena kombinací clopidogrelu a omeprazolu, část monoterapií clopidogrelem. Ani tato studie neprokázala rozdíl v kardiovaskulárním riziku u osob léčených samotným clopidogrelem a osob s kombinovanou terapií clopidogrelem a omeprazolem.

Z pohledu indukce možného kardiovaskulárního rizika u osob léčených clopidogrelem a současně blokátory protonové pumpy z důvodu ochrany žaludeční a duodenální sliznice, lze uzavřít následovně.

Podávání kyseliny acetylsalicylové je jednoznačně spojeno s rizikem indukce slizničních lézí především žaludku a duodena, a proto je podávání PPI plně indikováno, zvláště u osob s rizikovými faktory, jako je vyšší věk, anamnéza vředové nemoci, ža ludeční dyspepsie typu vředové nemoci i bez prokázané ulcerace, a u osob současně léčených ne steroidními antifl ogistiky nebo anti koagulancii. Vzhledem ke společnému metabolismu prostřednictvím cytochromu P450 je riziko ovlivnění antiagregačního účinku clopidogrelu hypoteticky možné. Proto se osobám, které musejí současně užívat clopidogrel a PPI včetně omeprazolu, doporučuje dávku rozdělit; osvědčilo se a doporučuje se podávání PPI ráno a clopidogrelu večer.

Nakonec je nutno konstatovat, že rozsáhlé prospektivní, dvojitě zaslepené a randomizované studie neprokázaly klinickou relevantnost kombinace PPI a clopidogrelu z hlediska potlačení účinku clopidogrelu a tím zvýšení kardiovaskulárního rizika, a to včetně kombinace omeprazolu s clopidogrelem.

LITERATURA

1. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines: developed in collaboration with the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to review new evidence and update the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction, writing on behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008;117:296–329.

2. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–60.

3. Bhatt DL, Cryer B, Contant CF, et al. COGENT: A prospective, randomized, placebo-controlled trial of omeprazole in patients receiving aspirin and clopidogrel. San Fransico, CA: Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT), 24.09.2009.

4. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2008;52:1502–1517.

5. Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238–244.

6. Chin MW, Yong G, Bulsara MK, et al. Predictive and protective factors associated with upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention: a case-control study. Am J Gastroenterol 2007;102:2411–2416.

7. Chow CK, Moayyedi P, Devereaux PJ. Is it safe to use a proton pump inhibitor with clopidogrel? Pol Arch Med Wewn 2009;119:564–568.

8. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with Clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009; 373:309–317.

9. European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Erscheinungsdatum: 29.05.2009; Im Internet: www.emea.europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/32895609en.pdf; letzter Zugriff 24.07.2010.

10. Evanchan J, Donnally MR, Binkley P, et al. Recurrence of acute myocardial Infarction in patients discharged on Clopidogrel and a proton pump inhibitor after stent placement for acute myocardial infarction. Clin Cardiol 2010;33:168–171.

11. Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et al. S3-guideline „helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease“ of the German society for digestive and metabolic diseases (DGVS) in cooperation with the German society for hygiene and microbiology, society for pediatric gastroenterology and nutrition e. V., German society for rheumatology, AWMF-registration-no.021/001. Z Gastroenterol 2009; 47:1230–1263.

12. Frere C, Cuisset T, Morange PE, et al. Eff ect of cytochrome p450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2008;101:1088–1093.

13. Gaglia MA, Torguson R, Hanna N, et al. Relation of proton pump inhibitor use after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents to outcomes. Am J Cardiol 2010;105:833–838.

14. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51: 256–260.

15. Gilard M, Arnaud B, Le Gal G, et al. Infl uence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006;4:2508–2509.

6. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Dent Assoc 2007;138:652–655.

17. Hallas J, Dall M, Andries A, et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006;333:726–730.

18. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature 2001;409:202–207.

19. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:937–944.

20. Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 2006; 108:2244–2247.

21. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713–718.

22. Kandulski A, Venerito M, Malfertheiner P. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) – an der Schnittstelle gastrointestinaler Nebenwirkungen und kardiovaskulärer Risiken. Dtsch Med Wochenschr 2009;134:1635–1640.

23. Kwok CS, Loke YK. Meta-analysis: effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel. Aliment Pharmacol Ther 2010;31: 810–823.

24. Labenz J, Meyners W, Petersen KU. Clopidogrel und Protonenpumpeninhibitoren Fluch oder Segen? Dtsch Med Wochenschr 2010;135:203–206.

25. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: 860–865.

26. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and Clopidogrel interaction: Fact or Fiction? Am J Gastroenterol 2009; 105:34–41.

27. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. Am J Gastroenterol 2007;102:507–515.

28. Malek LA, Kisiel B, Spiewak M, et al. Coexisting polymorphisms of P2Y12 and CYP2C19 genes as a risk factor for persistent platelet activation with clopidogrel. Circ J 2008; 72:1165–1169.

29. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354–362.

30. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:723–731.

31. O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989–997.

32. Rassen JA, Choudhry NK, Avorn J, et al. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary interven tion or acute coronary syndrome. Circulation 2009;120:2322–2329.

33. Ray WA, Murray KT, Griffi n MR, et al. Outcomes with concurrent use of Clopidogrel and proton-pump inhibitors. Ann Intern Med 2010;152:337–345.

34. Rosemary J, Adithan C. The pharmacogenetics of CYP 2C9 and CYP2C19: Ethnic variation and clinical significance. Curr Clin Pharmacol 2007;2:93–109.

35. Rude MK, Chey WD. Proton-pump inhibitors, clopidogrel, and cardiovascular adverse events: fact, fiction, or something in between? Gastroenterology 2009;137:1168–1171.

36. Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Eff ects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148.e1–5.

37. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360:363–75.

38. Small DS, Farid NA, Payne CD, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008;48:475–484.

39. Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008;51:1925–1934.

40. U.S. Food and Drug Administration. Clopidogrel Bisulfate (Plavix) – Potential Interactions with Omeprazole (Prilosec) and Esomeprazole (Nexium) – Ongoing Safety Review. Erscheinungsdatum: 17.11.2009; Im Internet: www.fda.gov/ Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ ucm190784.htm; Datum des Zugriff s 24.05.2010.

41. U.S. Food and Drug Administration. Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix). Erscheinungsdatum: 31.01.2009; Im Internet: www.fda.gov/cder/drug/early_comm/clopidogrel_bisulfate. htm; Datum des Zugriff s 24.05.2010.

42. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29: 2909–2945.

43. Venerito M, Wex T, Malfertheiner P. Nonsteroidal anti-inflammatory druginduced gastroduodenal bleeding: risk factors and prevention strategies. Pharmaceuticals 2010; 3:2225–2237. DOI: 10.3390/ph3072225.

44. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827–830.

45. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al., Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trail investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

Zdroj: Medicína po promoci