Diagnóza RS přestává být pro pacienty osudová

V první přednášce se doc. Havrdová věnovala patofyziologickým a terapeutickým výhledům nemocných s roztroušenou sklerózou (RS). Připomněla, že u nemocných v remitentní fázi choroby dominují zánětlivá ložiska v bílé hmotě mozku a na MR je možné nalézt a spočítat infiltráty – enhancující ložiska – s poruchou hematoencefalické bariéry.

„Dnes už víme, že ztráta axonů v podstatě koreluje s mírou zánětu. Jsou zde prokazatelné infiltráty CD8+ lymfocytů, které pomocí perforinů přímo ničí obnažené axony, ale likviduje je i řada jiných příčin, například iontová dysbalance,“ říká doc. Havrdová. Někdy se lze s podobným obrazem setkat už u nemocných, kteří přicházejí s prvními klinickými příznaky onemocnění. Sekundární progrese však vypadá úplně jinak, histopatologicky jde o rozsáhlé postižení bílé hmoty, kortexu i hluboké šedé hmoty. Dochází k tzv. kompartmentalizaci zánětu, což připomíná situaci, jako by byl zánět „uvězněn“ za částečně reparovanou hematoencefalickou bariérou (HEB), jejíž narušení vůbec nemusí být prokazatelné nálezem lézí na MR.

V tomto stadiu už tedy neplatí koncept „zánět je vidět díky gadolinium enhancujícím lézím“. Zánět není prokazatelný, přesto je přítomen. Mimo léze dochází v bílé hmotě k aktivaci mikroglie s expresí inducibilní NO syntázy, která umožňuje produkci volných radikálů, jež dále poškozují mozkovou tkáň a přispívají k progresi choroby. Mohlo by se zdát, že v počátečních fázích trvání RS se nic neděje, není to však pravda.

Pacientům zbývá od diagnózy v průměru jen 15 let do doby, kdy budou potřebovat při chůzi oporu, a 25 let do okamžiku, kdy se neobejdou bez vozíku. Právě proto je chorobu modifikující terapie nejefektivnější v počátečních stadiích nemoci, tedy v době, kdy ještě destrukce nervové tkáně nedosáhla takových rozměrů, které již nemocného invalidizují.

Důkazy pro to, že léčba glatiramer acetátem je efektivní již v počátečních stadiích nemoci, a dokonce i u pacientů s unifokální symptomatikou přinesla nedávno i studie PreCISe. Účastnilo se jí v 80 centrech 16 zemí 481 nemocných s unifokální symptomatikou a nejméně dvěma mozkovými lézemi velikosti alespoň 6 mm v průměru, kteří byli zařazeni do 90 dnů po začátku ataky. „Z výsledků jasně vyplývá, že u pacientů v aktivně léčené skupině došlo oproti placebu k oddálení druhé ataky o 115 %, a tím doby vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Zajímavé rovněž je, že podobné výsledky jsme mohli pozorovat i ve studii BENEFIT, která ovšem zařadila nemocné s multifokální symptomatologií v klinických počátcích choroby, u nichž se předpokládala rychlejší progrese nemoci, a tudíž větší efektivita nasazené terapie,“ upozorňuje doc. Havrdová.

Hledání spolehlivých prediktivních biomarkerů

I když je v současnosti zřejmé, že z hlediska prognózy onemocnění hraje prvořadou roli časně podaná specifická terapie, lékaři ani pacienti nemají k dispozici biomarker, který by spolehlivě predikoval další klinický průběh choroby, a tím umožňoval diferencovat nemocné s rychlou progresí a nutností velmi časné intenzivní terapie.

Současné biomarkery nanejvýše odrážejí jeden z patologických procesů, nicméně schopnost predikovat klinickou prognózu pacienta je komplikovaná různorodostí a proměnlivostí přítomných lézí.

Při hledání prediktivního biomarkeru se v poslední době diskutuje o souvislostech mezi stázou v mozkových žilách a ukládáním železa v tkáních. Je známo, že oproti zdravým kontrolám je v hluboké šedé hmotě nemocných s RS až 40 % železa (místo 24 %) a že množství jeho depozit může odrážet rozsah poškození tkáně. Poškození tkáně železem pak nastává prostřednictvím rozvoje oxidativního stresu a tvorby volných kyslíkových radikálů. Volné železo dokáže jak přímo aktivovat zánětlivou reakci, tak může vést ke strukturálním změnám mozkových cév a hematoencefalické bariéry vedoucím ke zvýšení jejich permeability. „Zdá se, že strukturální poškození stěny vén může stát na začátku vzniku zánětlivého ložiska.

Díky nové zobrazovací metodě susceptibility weighted imaging, která je schopna zobrazit obsah železa ve stěně mozkových žil, máme důkazy, že žilní řečiště doznává v průběhu choroby podstatných změn. V kombinaci s klasickými metodami nám to umožní zobrazit až o 50 % lézí více. Vývoj obsahu železa lze sledovat i v čase, a dokonce ho kvantifikovat.

Pokud se u nějakého pacienta železo akumuluje rychleji, dá se předpokládat, že u něj bude choroba probíhat nepříznivěji. Zároveň se ukazuje, že některé léze jsou zobrazitelné na T2‑vážených obrazech, zatímco při použití metody susceptibility weighted imaging nikoli. To by mohlo naznačovat, že se jedná o různé druhy tkáňových patologií.

Kdybychom mohli určit, jaké množství lézí je zvýšeně destruktivních, měli bychom určitý nástroj k predikci vývoje onemocnění u daného pacienta,“ říká doc. Havrdová. Ještě zajímavější je však podobnost tkáňových patologií v mozkové tkáni nemocných s RS (fibrin obklopující proliferací ztluštělou vénu v periventrikulární place a intrai extracelulární depozita železa obkružující dilatovanou vénu v cerebrální place) s histologickými obrazy, které lze najít u pacientů s chronickou žilní insuficiencí v důsledku venózního městnání dolních končetin. „Tyto souvislosti jsou předmětem výzkumu, ale zda stojí na počátku obou těchto procesů stejné patofyziologické mechanismy, nejsme ještě s jistotou schopni říci. Proto v tuto chvíli nemůžeme našim nemocným doporučovat jakékoli intervence vedoucí k dilataci žil. Nejprve se musí prokázat jednoznačný terapeutický efekt a hlavně bezpečnost takových postupů,“ upozorňuje doc. Havrdová a dodává, že jedině časná diagnóza a časná terapie může s jistotou oddálit invaliditu. „Ztráty na nervovém systému způsobené oddalováním nasazení imunomodulační léčby nemůžeme dohnat, ale ani ospravedlnit.“

Optimalizace terapie roztroušené sklerózy

Po první, spíše teoretické přednášce doc. Havrdové se následně MUDr. Taláb věnoval tématu, které více souvisí s každodenní praxí, a sice potřebě optimalizace léčby roztroušené sklerózy. Ta vyplývá ze situace, kdy existují jednoznačné důkazy o tom, že časná diagnostika a léčba má zásadní význam pro prognózu nemocného. Navíc dnes už jsou k dispozici účinné léky, jež k této terapii lze použít. Na druhé straně s přibývajícím množstvím pacientů s RS současně vzrůstá počet nemocných, kteří se časem dostávají do sekundární chronické progrese a vyžadují chronickou léčbu, jež by jim pomohla zachovat přiměřenou kvalitu života. I

munomodulační přípravky jsou nákladné a jejich množství limitované. Proto je žádoucí podávat je těm nemocným, u nichž mají největší efekt. „V praxi se často setkáváme s tím, že nám chybějí spolehlivá kritéria, na jejichž základě bychom se přesvědčili, zda je daný pacient léčen správně. Konvenční magnetickorezonanční vyšetření nemá dostatečnou specificitu pro stanovení patologického procesu a současně nedostatečně detekuje všechny patologické změny, např. v normálně vypadající bílé hmotně mozku u nemocných s roztroušenou sklerózou. Výsledkem je, že korelace mezi takovým nálezem a klinickým hodnocením není dokonalá. Situaci ještě komplikuje fakt, že žádní dva pacienti s roztroušenou sklerózou nemají totožnou formu nemoci, odpověď na léčbu nebo postoj k léčbě a léčebným možnostem,“ konstatuje MUDr. Taláb. V ČR existuje 14 MS center, která pečují přibližně o 13 000 až 14 000 pacientů s roztroušenou sklerózou.

Asi čtyři tisíce z nich užívají chorobu modifikující léky (DMDs, tj. interferon beta a glatiramer acetát). Odhaduje se, že asi 15 % takto léčených nemocných je v časné fázi, cca 60 % ve fázi relaps‑remitentní a zbytek již postoupil do fáze sekundární chronické progrese. „Cílem našeho snažení by měla být změna poměru nemocných ve prospěch pacientů v časné fázi choroby, abychom co nejvíce předešli konverzi do chronické progrese.

Otázkou zůstává, zda není čas k přehodnocení jak indikačních kritérií pro časné podání chorobu modifikujících léků, tak kritérií pro jejich vysazení u pacientů, kteří již pokročili do chronické progrese. V této souvislosti je dobré připomenout, že náklady na moderní chorobu modifikující léčbu představují jen 10 % celkových nákladů na péči o pacienta s roztroušenou sklerózou, a pokud jsou tyto léky užity efektivně, přispějí ke zpomalení progrese disability, a tím k redukci celkových nákladů,“ upozorňuje MUDr. Taláb a dodává, že nové přípravky představují signifikantní potenciál v léčbě roztroušené sklerózy. Rozšíření současných terapeutických možností i očekávané větší využití monoklonálních protilátek podle něj nutně povede k individualizaci léčby s cílem snížit počet non‑responderů na terapii, a dosáhnout tak stavu sice chronického onemocnění, ale bez dlouhodobé aktivity.

Možnosti terapie RS u dětských pacientů

Poslední přenášející MUDr. Dufek se ve svém příspěvku soustředil na možnosti terapie RS u dětských pacientů a adolescentů a zkušenosti s použitím glatiramer acetátu u těchto nemocných. Připomněl, že i když nejčastější manifestace roztroušené sklerózy je mezi 20. až 40. rokem, dřívější manifestace této nemoci není výjimečná a odhaduje se, že dvě až pět procent všech nemocných s roztroušenou sklerózou je diagnostikováno do 16 let věku. Přirozený průběh choroby je však v dětském věku v některých aspektech odlišný. „Častější je monosymptomatický úvod, nicméně běžné projevy jsou podobné jako u dospělých nemocných. Na rozdíl od dospělých nemocných se u dětských pacientů mohou vzácně vyskytovat encefalitické symptomy, poruchy vědomí, poruchy chování, epileptické záchvaty, nausea, vomitus a febrilie, což poněkud znesnadňuje odlišení RS od akutní demyelizující encefalomyelitidy (ADEM). Průběh RS bývá až ve 100 % atakovitý s větším relaps rate, nicméně z atak bývá lepší úprava. Dá se říci, že progrese onemocnění je v dětském věku pomalejší s průměrem 20 let do dosažení skóre EDSS 4,0 (Expanded Disability Status Scale). Doba do sekundární progrese se udává kolem 23 až 28 let, zatímco u dospělých bývá v průměru 10 až 18 let,“ vypočítává MUDr. Dufek. Odlišnosti existují také jak v oblasti diagnostiky, tak v možnostech terapie, hlavně kvůli tomu, že většina klinických studií probíhá s dospělými pacienty.

„Léčba proto probíhala tzv. off label, před časem však EMEA schválila použití interferonu beta‑1a, interferonu beta‑1b a glatiramer acetátu také u nemocných od 12 do 18 let,“ říká MUDr. Dufek, který dále přítomné seznámil se zkušenostmi s použitím léků první volby u dětských pacientů. Vzhledem k menšímu počtu nemocných a off label indikaci existují v literatuře pouze popisy nevelkých souborů nemocných, které se snažily odpovědět na tři základní otázky: zda je daný lék v dětské populaci bezpečný, jak je efektivní a jaká by měla být základní dávka daného přípravku. International Pediatric MS Study Group také v roce 2007 publikovala v časopise Neurology obecná doporučení pro léčbu RS u dětí, podle nichž by měl být jako lék první volby nasazen interferon beta nebo glatiramer acetát, pokud je po diagnostice RS zjištěna aktivita nemoci (> jedna ataka za jeden až dva roky, Gd+ léze na MR).

Jestliže úvodní manifestace zahrnuje encefalopatii, pak se doporučuje odložit nasazení této léčby do další ataky/atak (vyloučení ADEM). U interferonu beta je nutná titrace dávky, vhodné je zahájit 25 až 50 % plné dávky, následně během dvou až čtyř týdnů eskalovat do plné nebo nejvýše snášené dávky.

U glatiramer acetátu titrace není nutná, přičemž dávka není redukovaná. Pokud pacient netoleruje léky první volby, lze nasadit azathioprin v dávce 2,5 až 3mg/kg/den nebo intravenózní imunoglobuliny.

Zdroj: Medical Tribune