Diagnostika, patogeneze a léčba různých stadií nefropatie u nemocných s diabetes mellitus 2. typu

SOUHRN

Nefropatie je běžnou mikrovaskulární komplikací diabetes mellitus 2. typu a představuje významnou příčinu selhání ledvin. Je charakterizována albuminurií (≥ 300 mg/den) a sníženou glomerulární filtrací; v důsledku expozice ledvin chronické hyperglykémii během prediabetické fáze je často přítomna již v době stanovení diagnózy diabetu. Nízká glomerulární filtrace (< 60 ml/min/1,73 m2) je rovněž nezávislým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární příhody a úmrtí. Rozpoznání diabetické nefropatie v průběhu jejích počátečních stadií nabízí příležitost k časným léčebným intervencím, jejichž cíl spočívá v zajištění prevence nebo oddálení rozvoje komplikací a zlepšení výsledných ukazatelů. Je zapotřebí intenzivního a multifaktoriálního léčebného přístupu zaměřeného simultánně na všechny determinanty rizika. Uvedená strategie by měla zahrnovat úpravy životního stylu (skoncování s kouřením, snížení hmotnosti, zvýšení tělesné aktivity a změnu složení stravy) spolu s dosažením cílových hodnot glykémie, krevního tlaku a koncentrací lipidů. Při rozhodování o preskripci léčiv by měly být zohledňovány demografické faktory, stupeň postižení ledvin, nežádoucí účinky, riziko hypoglykémie, snášenlivost a vliv farmak na další rizikové faktory i komorbidity. Klíčovou součást péče tvoří pravidelná a zevrubná kontrolní vyšetření s vhodnými úpravami léčebného režimu, jejichž cílem je udržet pod kontrolou rizikové faktory; dle potřeby by pacient měl být též odesílán k příslušným odborným lékařům.

SUMMARY

 Nephropathy is a common microvascular complication among patients with type 2 diabetes mellitus and a major cause of kidney failure. It is characterized by albuminuria (≥300 mg/d) and a reduced glomerular filtration rate and is often present at the time of diabetes diagnosis after the kidney has been exposed to chronic hyperglycemia during the prediabetic phase. A low glomerular filtration rate (<60 mL/min/1.73 m2) is also an independent risk factor for cardiovascular events and death. Detection of diabetic nephropathy during its initial stages provides the opportunity for early therapeutic interventions to prevent or delay the onset of complications and improve outcomes. An intensive and multifactorial management approach is needed that targets all risk determinants simultaneously. The strategy should comprise lifestyle modifications (smoking cessation, weight loss, increased physical activity, and dietary changes) coupled with therapeutic achievement of blood glucose, blood pressure, and lipid goals that are evidence‑based. Prescribing decisions should take into account demographic factors, level of kidney impairment, adverse effects, risk of hypoglycemia, tolerability, and effects on other risk factors and comorbidities. Regular and comprehensive follow‑up assessments with appropriate adjustment of the therapeutic regimen to maintain risk factor control is a vital component of care, including referral to specialists, when required.

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 4/2011, strana 12

Čtenářům našich stránek se omlouváme, ale licenční smlouva s našimi zahraničními zdroji nám nedovoluje publikovat plné verze převzatých článků na internetu.

Děkujeme za pochopení. Redakce

KOMENTÁŘ

Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., FASN

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha

Rozsáhlý přehledový článek George Bakrise připravený pro časopis Mayo Clinic Proceedings podává na základě současných znalostí základní informace o patogenezi, diagnostice a léčbě diabetické nefropatie, které jsou relevantní i pro českého čtenáře. I v České republice, podobně jako ve vyspělých zemích západní Evropy, je diabetická nefropatie nejčastější příčinou terminálního selhání ledvin, přičemž diabetem trpí 35–40 % dialyzovaných pacientů, jejichž prognóza je výrazně horší než dialyzovaných nediabetiků. Většina pacientů s diabetickou nefropatií se ale terminálního selhání ledvin nedočká, protože umírá dříve na kardiovaskulární komplikace. V části publikace věnované patogenezi diabetické nefropatie autor zdůrazňuje především význam endotelové dysfunkce a vztah mezi endotelovou dysfunkcí a albuminurií. Opakovaně prokázaný vztah mezi výší albuminurie a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou jej vede k poněkud jednostrannému a zjednodušujícímu tvrzení (poslední bod Hlavních poselství článku), že mikroalbuminurie nesvědčí pro diabetickou nefropatii, ale je ukazatelem endotelové dysfunkce a prediktorem kardiovaskulárního rizika. Mikroalbuminurie je prediktorem nejen rizika kardiovaskulárního, ale i renálního (roční riziko vývoje proteinurie je u mikroalbuminurických diabetiků 2. typu minimálně 50krát vyšší než u diabetiků normoalbuminurických). Asociace mikroalbuminurie s endotelovou dysfunkcí zdaleka neznamená, že albumurie je u diabetiků způsobena především změnou funkce glomerulárního endotelu a jeho glykokalyxu – v současné době výrazně převažují důkazy, že příčinou albuminurie u diabetiků je především poškození glomerulárních podocytů. Nedávno publikovaná patologická klasifikace diabetické nefropatie navíc stojí nikoli na patologii endotelu, ale na změnách tloušťky glomerulární bazální membrány, expanzi mesangia a na přítomnosti difuzní a nodulární glomerulosklerózy.1 Inhibice systému renin‑angiotensin, zatím jediný specifický léčebný postup zpomalující progresi renální insuficience, navíc kromě hemodynamických účinků zřejmě působí také přímo na podocyty a buňky glomerulárního mesangia. Před třiceti lety vytvořený a v praxi hojně používaný pojem mikroalbuminurie jistě není optimální. Navozuje představu, že nejde o zvýšené vylučování (normálního) albuminu do moči, ale o zvýšené vylučování jakéhosi (od normálního albuminu odlišného) mikroalbuminu; navíc kategorické vymezení mikroalbuminurie je zřejmě nesprávné, renální i kardiovaskulární riziko je jednoznačně zvýšeno již u osob s tzv. vysokou normální albuminurií a albuminurie by měla být spíše chápána jako kontinuální parametr. Bakrisem používaný termín low‑level albuminuria je do češtiny obtížně přeložitelný (spíše než o „nízkou“ albuminurii jde o albuminurii malou, mírnou nebo malé intenzity) a v odborné literatuře prozatím nezdomácněl. Bakris poněkud překvapivě nepoužívá termín „diabetické onemocnění ledvin“, jejž namísto pojmu diabetická nefropatie razí KDOQI doporučení americké National Kidney Foundation. 2 Termín diabetické onemocnění ledvin je přitom dle mého názoru velmi užitečný, na rozdíl od pojmu diabetická nefropatie srozumitelný laikům, a to nejen pacientům, ale i např. plátcům, etickým komisím, členům Parlamentu a dalším významným osobám, které mohou rozhodovat mj. o podpoře výzkumných, edukačních či léčebných programů zaměřených na tuto komplikaci diabetu. Navíc diabetická nefropatie je termín definovaný patologicky a renální biopsii provádíme u diabetiků prakticky pouze při podezření na přítomnost jiné nefropatie (např. chronické glomerulonefritidy). Diagnóza diabetického onemocnění ledvin je klinická a opírá se především o přítomnost albuminurie, hodnocení glomerulární filtrace a přítomnost dalších diabetických komplikací (zejména retinopatie). Poměrně velkou pozornost autor věnuje rovnicím umožňujícím odhad glomerulární filtrace a tím i klasifikaci chronického onemocnění ledvin do stadií dle KDOQI nebo nověji KDIGO . Rovnice dle studie MDRD nekalkuluje na rozdíl od známého vzorce dle Cockcrofta a Gaulta clearance kreatininu, ale přímo glomerulární filtraci (kalkulované hodnoty jsou proto systematicky nižší). Její hlavní nevýhodou však vždy bylo odvození na souboru pacientů s výrazně sníženou glomerulární filtrací, u pacientů s normální nebo jen velmi mírně sníženou renální funkcí systematicky odhadovanou glomerulární filtraci podhodnocuje. Chronické onemocnění ledvin ve 3. stadiu tak zejména u staršího člověka může být mylně diagnostikováno i bez přítomnosti klinické nefropatie. Recentně odvozená a zatím v praxi příliš nepoužívaná rovnice CKD‑EPI je zřejmě zejména v odhadu glomerulární filtrace u pacientů s normální či lehce sníženou renální funkcí podstatně přesnější. Autor se poměrně podrobně věnuje vztahu mezi kontrolou diabetu a rizikem vývoje nebo progrese mikroalbuminurie a cílovým hodnotám glykovaného hemoglobinu u diabetiků 2. typu (včetně diabetiků s nefropatií). Lepší metabolická kontrola diabetu dosažená intenzifikovanou léčbou může mít sice příznivý vliv na riziko vzniku a progrese diabetického onemocnění ledvin (studie ADVANCE), nedávno publikované velké studie ACCORD , ADVANCE a VADT ale neprokázaly příznivý účinek těsnější kontroly diabetu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Studie ACCORD byla naopak předčasně zastavena pro vyšší mortalitu u pacientů s těsnější kontrolou diabetu. Doporučenou cílovou hodnotou pro diabetiky 2. typu tedy zůstává (i dle American Diabetes Association) glykovaný hemoglobin 7 %, i když u vybraných pacientů (mladších, s kratším trváním diabetu, menším počtem komorbidit) může být nižší glykovaný hemoglobin spojen s lepší kardiovaskulární prognózou. Je třeba zdůraznit, že při používání hodnot glykovaného hemoglobinu Bakris vychází ze studie DCCT , zatímco v České republice se řídíme dle IFCC. Glykovanému hemoglobinu 7 %, resp. 6 % dle DCCT zhruba odpovídá dle IFCC glykovaný hemoglobin 5,4 %, resp. 4,2 %. Důležité je také uvědomit si, že pro pacienty s diabetickým onemocněním ledvin nebyly stanoveny žádné specifické cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu, dle současných znalostí by tedy u diabetiků s onemocněním ledvin měly být hodnoty glykovaného hemoglobinu stejné jako u diabetiků bez tohoto onemocnění. Jak profesor Bakris správně zdůrazňuje, výběr antidiabetik je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (a zejména u pacientů se sérovým kreatininem > 130 μmol/l) výrazně omezen. Nepoužíváme metformin, ze sulfonylureových antidiabetik lze bezpečně použít glipizid a gliclazid, nepoužíváme inhibitory α‑glukosidázy, ale můžeme (bez redukce dávky) používat pioglitazon. Inhibitory dipeptidylpeptidázy‑4 (gliptiny) je nutno používat opatrně v redukovaných dávkách, u pacientů s pokročilou renální insuficiencí (kalkulovaná glomerulární filtrace < 0,5 ml/s) je třeba se jejich použití zcela vyhnout. Linagliptin, v současné době procházející klinickým zkoušením, se vylučuje prakticky výhradně extrarenálně a mohl by být zřejmě gliptinem volby i pro pacienty s pokročilou renální insuficiencí. Endogenní i exogenní inzulin je zčásti metabolizován v ledvinách, progrese renální insuficience může být u některých pacientů při neměnící se dávce inzulinu spojena s vyšším rizikem hypoglykémie. Zvýšená kardiovaskulární morbidita a mortalita u diabetiků 2. typu se systolickým krevním tlakem nižším než 120 mm Hg v již citované studii ACCORD vedla ke zmírnění požadavků na cílový krevní tlak nejen u diabetiků 2. typu vůbec, ale i u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin. V současné době se tedy ani u těchto pacientů nedoporučuje nižší cílový krevní tlak než 130/80 mm Hg. Příznivý vliv inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT 1 pro angiotensin II na progresi albuminurie a renální insucience je i u pacientů s diabetem 1. a 2. typu dobře prokázán, většina pacientů ale přes tuto terapii progreduje do terminálního selhání ledvin, pokud dříve nezemře na kardiovaskulární komplikace. Bakris zmiňuje naděje vkládané do kombinace inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu, které ve studii ONTARGET nebyly potvrzeny. Jak ale správně uvádí, ONTARGET nebyla renální studií, většina pacientů byla normoalbuminurických a měla normální renální funkci. Vliv kombinované léčby na progresi nefropatie specificky u diabetického onemocnění ledvin testuje právě probíhající citovaná studie NEPHRON ‑D. Profesor Bakris poněkud překvapivě vůbec nezmiňuje potenciální příznivé účinky přímého inhibitoru reninu aliskirenu, který ve studii AVOID významně snížil albuminurii u pacientů s diabetem 2. typu léčených plnou dávkou losartanu.3 V současné době probíhající studie ALTITUDE4 by měla ukázat, zda dlouhodobá léčba aliskirenem u pacientů s diabetem 2. typu přináší příznivý účinek nejen na riziko vývoje a progrese diabetického onemocnění ledvin, ale také na jejich kardiovaskulární prognózu. Zřejmě z praktických důvodů (žádné z těchto léčiv zatím není pro léčbu diabetické nefropatie registrováno) také nejsou zmíněny studie s antagonisty endotelinu (avosentan měl u diabetiků 2. typu silný antiproteinurický účinek, studie ale byla předčasně zastavena pro retenci tekutin),5 protizánětlivě a antioxidačně působícím bardoxolonem (zvyšuje glomerulární filtraci i u diabetiků s pokročilou renální insuficiencí)6 ani probíhající studie s antifibrotickými léky (protilátkami proti TGF β nebo pirfenidonem). V době publikace článku profesora Bakrise zřejmě nebyly k dispozici výsledky velké studie SHARP,7 které jsem společně se svými spolupracovníky měl možnost se zúčastnit. Kombinace simvastatinu a ezetimibu snížila u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (včetně diabetiků) významně (o 17 %) kardiovaskulární morbiditu, ale v rozporu s tvrzením profesora Bakrise neprokázala (očekávaný) příznivý účinek hypolipidemické léčby na progresi renální insuficience. Závěrem nelze než souhlasit, že optimálním přístupem k léčbě pacienta s diabetickým onemocněním ledvin je snaha o současné ovlivnění mnoha patogenních faktorů s cílem dosáhnout optimální metabolické kontroly diabetu a velmi dobré kontroly krevního tlaku. Součástí léčby jsou nepochybně také režimová opatření a léčba hypolipidemická a antitrombotická.

Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., FASN

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha

Literatura

1. Cohen Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556–563.

2. Clinical practice guidelines for diabetes and kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl. 2):1–178.

3. Parving HH, Persson F, Lewis JB, et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433–2436.

4. Parving HH, Brenner BM, McMurray JV, et al. Aliskiren trial in type 2 diabetes using cardio‑renal endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663–1671.

5. Mann JFE, Green D, Jamerson K, et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:527–535.

6. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, et al. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;365:327–336.

7. Baigent C, Landray M, Reith C, et al. The effect of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (SHARP): a randomised placebo‑controlled trial. Lancet 2011;377:2181–2192.

Zdroj: Medicína po promoci