Diagnostika a cílená biologická léčba GIST
Termín „gastrointestinální stromální tumory“ poprvé použili Mazur a Clark v roce 1983. Histopatologicky jsou tyto nádory definovány jako vřetenobuněčné nebo epiteloidní, výjimečně pleiomorfní mezenchymální nádory exprimující protein KIT (antigen CD117), transmembránově uložený receptor pro cytokin známý jako růstový faktor žírných buněk, Steelův faktor (SCF).Vřetenobuněčná varianta maligního GIST odpovídá nádoru dříve klasifikovanému jako leiomyosarkom. Představuje asi 70 % všech nádorů. Kulatobuněčný, epiteloidní nádor (30 % tumorů) byl dříve označován za leiomyoblastom. Přibližně pět procent nádorů má mutaci PDGF-R (platelet derived growth factor receptor alpha), ale časté jsou i jiné imunofenotypické a cytogenetické rysy. Asi 60 až 70 % GIST se barví antigenem pro CD34, který se před érou KIT používal k odlišení GIST od hladkosvalových nádorů. Přibližně 40 % GIST je také pozitivních na aktin hladkého svalstva (SMA – smooth muscle actin). S100 protein, marker Schwannových buněk, bývá pozitivní asi v 10 % případů. Výše uvedené markery slouží zejména v diferenciální diagnóze gastrointestinálních stromálních tumorů od hladkosvalových nádorů, schwannomů a dalších méně obvyklých gastrointestinálních neepiteliálních nádorů, jako jsou např. neurilemomy, neurofibromy a další.
Lokalizace v GIT i mimo něj
Gastrointestinální stromální tumory, jak vyplývá z názvu, jsou nejčastěji lokalizovány v žaludku (40 až 70 %) a tenkém střevě (20 až 40 %). Méně často se vyskytují v tlustém střevě (5 %) a jícnu (< 5 %). Vzácná je lokalizace stromálních nádorů mimo trávicí trubici, jsou označovány jako tzv. EGIST (extragastrointestinální stromální tumory). Nacházejí se v mezenteriu, omentu, retroperitoneu, ale také v pankreatu, žlučníku, močovém měchýři a ve vagině. Ačkoli jsou GIST nejčastějšími sarkomy trávicího ústrojí, z celkového počtu sarkomů představují přibližně jen pět procent. Roční incidence se odhaduje na 10 až 20 případů na 106 obyvatel. Průměrný věk při stanovení diagnózy je 60 let. Vzácně se vyskytují tyto nádory u mladých dospělých, u dětí jsou naprosto ojedinělé.
U 15 až 50 % nemocných s GIST jsou v čase diagnózy nalezeny metastázy. Výsledkem hematogenní diseminace do portální žíly je metastatické postižení jater. Dále jde o měkké břišní tkáně (omentum, peritoneum, retroperitoneum), méně často oblast nitrobřišních a nitropánevních uzlin. U značně pokročilých případů se může vzácně objevit i metastatické postižení plic a generalizace do skeletu.
Uvnitř spektra GIST, sahajícího od benigních až po výrazně maligní, je řada nádorů hraničně maligních. V současnosti mezi dva základní faktory agresivního chování patří maximální rozměr tumoru a mitotický index, podle kterých se nádory rozdělují do čtyř skupin: s velmi nízkým, nízkým, středním a vysokým rizikem agresivního chování. Za další znaky agresivního chování jsou považovány tyto faktory: vysoký proliferační index (Ki-67), vysoký počet nekróz v nádoru, průkaz infiltrace serózy, invaze do tukové tkáně, existence cytologických atypií, perineurální šíření, angioinvaze. Biologické chování nádoru ovlivňuje i primární lokalizace nádoru (nádory lokalizované v oblasti žaludku se vyznačují lepší prognózou než extragastrointestinálně lokalizované tumory a nádory tenkého střeva).
Možnosti terapie – chirurgická a biologická léčba
Optimální klinický postup u tohoto vzácného onemocnění nezbytně vyžaduje koordinované týmové úsilí zkušených klinických onkologů, chirurgů, gastroenterologů, radiologů a patologů.
Radikální chirurgický výkon patří mezi standardní postup v léčbě nemetastatického onemocnění a je nejdůležitějším prognostickým faktorem pro přežití. Pětileté přežití se pohybuje kolem 50 procent. Je-li to možné, je snaha odstranit veškerý makroskopicky patrný nádor dostatečně daleko do zdravé tkáně a zajistit okraje tkáně bez nádoru (dosažení R0 resekce). Optimální šíře okrajů bez nádoru nebyla dosud definována. Každopádně by se při operaci mělo zabránit ruptuře nádoru, protože ta je spojena se zvýšeným rizikem vzniku peritoneálních implantačních metastáz. Význam radikální, regionální lymfadenektomie nebyl dosud ověřen a v současnosti není standardním doporučením. Navzdory kompletní resekci nádoru 40 až 80 % GIST obvykle recidivuje. Primární chirurgická léčba pro metastatické onemocnění je vyhrazena jen pro nemocné s krvácením či obstrukcí.
GIST patří mezi nádory rezistentní na radioterapii a chemoterapii, procento léčebných odpovědí na konvenční cytostatika nepřesahuje 10 % a zásadním způsobem neovlivňuje přežití nemocných. Ve většině případů jsou v současnosti tyto léčebné modality vyhrazeny pro paliaci nádorů nereagujících na cílenou biologickou léčbu, tj. aplikaci monoklonálních protilátek – imatinibu a sunitinibu.
Receptorové tyrosinkinázy a jejich inhibitory
Gastrointestinální stromální tumor je spojován s mutacemi dvou receptorových tyrosinkináz (TK): KIT a PDGFRA. Tyto tyrosinkinázy jsou transmembránové proteiny, které se skládají z části extracelulární, transmembránové a intracelulární. Extracelulární část vytváří receptor pro specifický ligand (např. SCF) a část intracelulární je nositelem tyrosinkinázové domény, která je aktivována strukturálními změnami proteinu po vazbě ligandu. Tato aktivace vede k dimerizaci receptorových TK a autofosforylaci tyrosinových zbytků v tyrosinkinázové doméně. Kinázy využívají jako zdroj fosfátu adenosintrifosfát (ATP). Proces fosforylace tak slouží jako spínač umožňující vzájemnou vazbu různých proteinů, a tedy i spuštění kaskády přenosu signálů ze zevního prostředí buňky k jejímu jádru. Ty jsou pak zapojeny v proliferaci a diferenciaci podmíněných KIT. Na rozdíl od fyziologicky se vyskytujícího KIT proteinu nevyžaduje mutovaný KIT u gastrointestinálního stromálního tumoru k dimerizaci či autofosforylaci SCF. Tato aktivace nezávislá na ligandu způsobuje posun v rovnováze mezi přežitím buňky a její proliferací směrem od apoptózy.
Inhibitory receptorů tyrosinkinázy jsou malé molekuly, enzymy, jež soutěží s ATP na jeho vazebném místě na kináze KIT, a zabraňují tak přenosu fosfátu z ATP na tyrosinové zbytky substrátu. Toto působení potlačuje usměrněnou signalizaci z kinázy, čímž se mimo jiné vychyluje rovnováha směrem k apoptóze. Předností inhibitorů tyrosinkinázy je především to, že působí cíleně na nádorové buňky, aniž by poškozovaly buňky zdravé, ty totiž využívají při přenosu signálů tyrosinkináz jen zcela výjimečně. Inhibitory receptorů TK dokážou zasáhnout několik cílů současně, mají tedy zároveň antitumorózní, antiangiogenní i některé další účinky. Tím, že brzdí neoangiogenezi, snižují krevní zásobení nádorových buněk, snižují schopnost jejich růstu a proliferace a zvyšují apoptózu.
Imatinib mesylát
První účinnou a cílenou molekulární léčbou svého druhu u lokálně pokročilého, inoperabilního nebo metastatického onemocnění se stal imatinib mesylát (Glivec). Představuje kompetitivní inhibitor celé řady tyrosinkináz, včetně intracelulární kinázy ABL a BCR-ABL fuzního proteinu, KIT a receptorů pro PDGF. Imatinib inhibuje tyto kinázy v submikromolárních koncentracích. První klinické studie prokazující výraznou účinnost a dobrou snášenlivost byly zahájeny u nemocných s Ph pozitivní chronickou myeloidní leukémií.
Vybrané klinické studie u GIST
Imatinib vykazoval ve dvou studiích provedených v USA a ve Finsku (CSTI571 B2222 protokol)vysoké procento léčebných odpovědí u c-KIT pozitivních metastatických nebo inoperabilních maligních nádorů. U 147 pacientů bylo dokumentováno 54 % léčebných odpovědí při podávání imatinibu v dávce 400 nebo 600 mg/den. U dalších 28 % léčených bylo dosaženo stabilizace nemoci. Pouze 14 % nemocných vykazovalo primární rezistenci na léčbu. Podobné výsledky poskytla studie Evropské organizace pro výzkum a léčení nádorových onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC), v níž bylo léčeno 36 nemocných s pokročilým onemocněním denní dávkou 400 až 1 000 mg. U 53 % léčených byla potvrzena částečná odpověď, u 17 % nebyla tato částečná odpověď dostatečně potvrzena nebo došlo k více než 20% regresi nádoru, a jen u 11 % osob nádor vykazoval progresi. V těchto studiích bylo u 90 % nemocných s vyjádřenou symptomatologií nemoci pozorováno výrazné zmírnění nebo vymizení těchto příznaků. Medián času do léčebné odpovědi byl asi 13 týdnů. K monitorování léčebné odpovědi se nejčastěji používá počítačová tomografie (CT), nukleární magnetická rezonance (MR) a pozitronová emisní tomografie (PET) (viz obrázky 1 až 3). (třeba dohledat)!!!!!!!!!
Optimální dávka a doba podávání
V současnosti optimální dávka imatinibu při léčení gastrointestinálních stromálních nádorů není známa a je předmětem zkoumání v randomizovaných studiích fáze 3. Obecně ukazují v současnosti dostupné údaje na to, že dávka nižší než 300 mg je příliš malá na kompetitivní inhibici receptorových TK a neměla by být v klinické praxi používána. V léčbě nemocných s metastatickým nebo neresekovatelným GIST je třeba podávat denní dávku 400 mg a vyšší. Při selhání této léčby nebo při suboptimální léčebné odpovědi je doporučeno dávku eskalovat na 600 až 800 mg/den v případě, že pacient dávku 400 mg/den dobře toleroval.
Rovněž tak není zatím jednoznačně definována celková délka podávání imatinibu. Při metastatickém onemocnění je však nejspíše třeba podávat imatinib několik měsíců či let po dobu trvání léčebné odpovědi (to je při dosažení kompletní, parciální remise onemocnění, ale i při jeho stabilizaci). Na rozdíl od cytotoxické protinádorové chemoterapie působí imatinib spíše cytostaticky – tj. zastavuje růst a metabolismus nádorových buněk, zajišťuje dlouhodobé přetrvávání nádorových buněk v klidové, „spící“ fázi. Tuto hypotézu podporuje tzv. PET vzplanutí. Pozitronová emisní tomografie opakovaně dokumentovala reaktivaci nemoci po zastavení terapie, kdy během několika dnů po vysazení imatinibu se signály FDG-PET uvnitř masy tumoru významně zvýraznily, což naznačuje, že se tumor reaktivoval. V případech omezené progrese onemocnění u pacientů s GIST se doporučuje pokračování a případně i možné zvýšení dávky imatinibu. Cílem je udržovat supresi té části nádorové masy, kde trvá schopnost odpovědi. K cílení na rezistentní část tumorové masy by měly být zvažovány alternativní terapie jako radiofrekvenční ablace nebo chemo-embolická terapie.
Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby při podání imatinibu jsou periorbitální a lýtkový otok, přechodná nausea, svalové křeče, průjem, anémie, neutropenie, únavnost, bolesti hlavy, ekzém, vyrážka a myalgie. Většinou jsou mírné až střední závažnosti a odeznívají během několika dnů či týdnů po vysazení léčby. U většiny nemocných je možné pokračovat v léčbě nižší dávkou. V klinických studiích se toxicita 3. a 4. stupně vyskytla u méně než 30 % pacientů léčených dávkou 400 až 600 mg imatinibu denně. Příznaky akutního krvácení do dutiny břišní v souvislosti s nádorem se objevily u pěti procent nemocných.
Sunitinib malát
Druhou monoklonální protilátkou, která se v terapii GIST používá, je sunitinib malát (su11248, Sutent). Představuje multikinázový inhibitor tyrosinkinázy, váže se na tyrosinkinázové domény receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR), PDGF, KIT, RET a FLT3. Sunitinib tak inhibuje aktivaci několika signálních drah v buňce a má díky tomu jak antiangiogenní, tak protinádorový účinek.
Vybrané klinické studie u GIST
V klinických studiích prokázal sunitinib významnou protinádorovou účinnost zejména u metastazujícího karcinomu ledviny a GIST rezistentního na léčbu imatinibem. Do této randomizované multicentrické dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze 3 bylo zařazeno celkem 312 pacientů. Nemocní byli léčeni sunitinibem (50 mg/den po čtyři týdny, dva týdny přestávka), nebo dostávali placebo. Medián času do progrese tumoru byl čtyřikrát delší ve skupině sunitinibu (27,3 vs. 6,4 týdne, HR: 0,33, p < 0,001). Částečné odpovědi na léčbu bylo dosaženo u 6,8 % pacientů na sunitinibu vs. 0 % na placebu, ke stabilizaci onemocnění na dobu ≥ 22 týdnů došlo u 17,4 % osob ve skupině sunitinibu a u 1,9 % nemocných v placebové skupině. Ve skupině léčených sunitinibem byl pozorován trend k lepší úlevě od bolesti (17,4 % vs. 9,5 %, p < 0,064). Tato klinická studie prokázala, že sunitinib je účinný a bezpečný v léčbě metastazujícího nebo lokálně pokročilého gastrointestinálního stromálního tumoru rezistentního na léčbu imatinibem (viz obr. 4).nutné dohledat obrázky
Optimální dávka a doba podávání
Sunitinib se podává u pacientů po selhání terapie imatinibem nebo při jeho nesnášenlivosti, a to v dávce 50 mg/den po čtyři týdny, následuje dvoutýdenní přestávka. V případě závažnějších nežádoucích účinků se doporučuje snížení dávky léčiva na 37,5 mg/den, doba podávání a interval mezi cykly zůstávají zachovány. Pokud dojde k vymizení nežádoucích účinků, v dalším cyklu se dávka sunitinibu opět eskaluje na doporučenou dávku, tj. 50 mg/den. V léčbě se pokračuje do progrese onemocnění.
Nežádoucí účinky léčiva
Mezi nežádoucí účinky sunitinibu patří zejména slabost, astenie, bolesti břicha, elevace jaterních testů, kardiotoxicita a hypothyreoidismus. Výše uvedené nežádoucí účinky jsou mírné až střední závažnosti. Před zahájením terapie je nezbytná podrobná léková anamnéza, neboť sunitinib se metabolizuje v játrech a integruje s mnohými léčivy, která se metabolizují pomocí CYP3A4, isoenzymu cytochromu P450.
Současný standardní léčebný postup u GIST?
Přehled doporučených postupů National Comprehensive Cancer Network (NCCN = Národní jednotná síť pro karcinomy) vychází z výsledků publikovaných klinických studií a konsensu expertů z různých medicínských oborů věnujících se problematice GIST a pracujících na studiích s inhibitory tyrosinkináz.
Primárně resekabilní GIST
Podle postupů doporučovaných NCCN je metodou první volby pro primárně operabilní GIST chirurgická resekce. Postupy NCCN doporučují, aby byl pacient po kompletní resekci primárního nádoru sledován pomocí klinických prohlídek a vyšetřování (CT, UZ, MR, ev. PET) každých tři až šest měsíců, a to celkem po dobu pěti let, a poté každoročně.
Vysoká incidence lokálních recidiv či vzdálených metastáz po makroskopicky kompletním odstranění GIST nebo po chirurgicky radikálně resekovaných metastázách ukazuje na prevalenci mikroskopického onemocnění, a zákonitě tak vedla k iniciování investigativních studií (Z9000 a Z9001 Adjuvant Trial) s cílem odpovědět na otázku, zda budou mít pacienti přínos z adjuvantní terapie imatinibem. Ve studii ACOSOG Z9000 bylo v období od září 2001 až do září 2003 zařazeno celkem 106 pacientů po radikálním chirurgickém odstranění nádoru. Pacienti byli léčeni 48 týdnů adjuvantní aplikací imatinibu v denní dávce 400 mg. S ohledem na dobrý bezpečnostní profil léčby byla prováděna pokračovací studie ACOSOG Z9001. V této randomizované klinické studii fáze 3 byli pacienti s resekovaným primárním GIST ≥ 3 cm pooperačně léčeni imatinibem v dávce 400 mg/den nebo placebem po dobu jednoho roku, s možností změny terapie při relapsu. Cílem studie byla délka přežití a délka přežití bez relapsu nemoci. Zařazeno bylo 708 pacientů. Při interim analýze bylo u 644 hodnotitelných pacientů vyhodnoceno jednoroční přežití bez relapsu onemocnění (RSF –relaps-free survival), které vyznělo jednoznačně ve prospěch nemocných ve větvi s aktivní adjuvantní léčbou imatinibem. Ve větvi s imatinibem činilo 97 %, ve větvi s placebem 83 %, i poměr rizik (hazard ratio) byl signifikantní – 0,325. Údaje o celkovém přežití zatím vzhledem ke krátké době sledování nejsou k dispozici, ve studii se počítá s desetiletým sledováním.
Neúplně resekabilní GIST
Postupy NCCN doporučují imatinib jako terapii první volby pro pacienty s neúplně resekabilním onemocněním poté, co patolog potvrdil diagnózu GIST. V léčbě se pokračuje do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity, kdy je volbou 2. linie multikinázový inhibitor sunitinib.
GIST recidivující nebo s metastázami
Pro GIST s metastázami nebo recidivující onemocnění je léčbou první volby opět podávání imatinibu. Klinická zkušenost ukazuje, že chirurgický výkon je v tomto případě zřídkakdy efektivní, a upřednostňuje se systémový přístup. Dokonce i když dojde k recidivě GIST pouze na jednom místě, mělo by být na nemoc pohlíženo jako na nemoc s metastázami.
Omezená a rozšířená progrese při terapii imatinibem
Jestliže CT sledování prokáže během podávání imatinibu postup onemocnění, mělo by být provedeno PET vyšetření k potvrzení progrese. Jestliže PET a následně CT snímky potvrdí omezenou progresi, doporučuje NCCN pokračování této terapie, včetně zvýšení dávky. V případech rychlé celkové progrese navrhuje zvážení odnětí terapie imatinibem. Pacientovi by měla být poskytnuta podpůrná péče a měla by být zvážena léčba sunitinibem, případně alternativní výzkumné postupy.
Úloha neoadjuvantní terapie imatinibem
V případech okrajově resekabilního GIST nebo v případech, kdy je jediným možným řešením rozsáhlý chirurgický zákrok, jenž by vedl ke ztrátě orgánové funkce, je doporučeno podávání imatinibu, který může zmenšením nádoru zlepšit možnosti chirurgického výkonu.
Závěr
Imatinib mesylát a sunitinib malát představují perspektivní molekuly, které přinesly zásadní zvrat v léčbě chemorezistentních a radiorezistentních gastrointestinálních stromálních tumorů. Imatinib v současné době představuje v mnoha vyspělých zemích světa lék první léčebné linie pro léčbu lokálně pokročilých a metastatických GIST. V případě rezistence či intolerance na podávané léčivo je indikována léčba 2. linie sunitinibem. Vysoká protinádorová účinnost výše zmíněnými inhibitory receptorů tyrosinkinázy je ale provázena mimořádně vysokými léčebnými náklady a vyžaduje vysokou odbornost a komplexnost pracoviště, zpřesnění diagnostiky a pečlivé monitorování nemocných. Proto se léčba GIST soustřeďuje v České republice pouze do dvou center: tj. MOÚ Brno a FN Motol Praha. Tyto léky pro pacienty s lokálně pokročilým ± metastatickým GIST představují značnou naději. Umožňují ambulantní léčbu (jedna tableta denně bez jakýchkoli složitých aplikačních systémů) s minimem nežádoucích účinků, a tedy při zachování dobré kvality života léčených pacientů.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 17/2008, strana C4
Zdroj: