Diagnostika a cíle léčby diabetu u pacientů s metabolickým syndromem

Úvod

Důsledným a včasným vyhledáváním a léčbou abnormalit,­ shrnovaných pod pojem metabolický syndrom, lze dnes již podstatně snížit riziko vývoje aterosklerózy a jejích klinických projevů.¹ Ke klinickým součástem tohoto komplexu patří viscerální obezita, hypertenze, dyslipidémie a také hyperglykémie jako projev různého stupně poruchy glukózové homeostázy. U diabetiků je tedy dů­ležité dů­sledně léčit nejen hyperglykémii, ale i ostatní složky metabolického syndromu.

Diagnostika diabetu a vyšetřování parametrů kompenzace glykoregulační poruchy

Porucha glukózové homeostázy zahrnuje širokou škálu stavů s hyperglykémií, od zvýšené hodnoty glykémie na lačno, poruchu glukózové tolerance až po manifestní diabetes mellitus 2. typu. Diagnostika diabetu se posunuje do incipientních stadií poruchy glukózové homeostázy a kritéria normálních hodnot glykémie jsou stále zpřísňována.

Časná diagnóza diabetu je velmi důležitý faktor v prevenci všech komplikací diabetu. Zvláště důležitá je včasná diagnóza diabetu 2. typu. Pacienti s tímto typem diabetu začínají většinou relativně asymptomatickým obdobím, které trvá pět až deset let. V této době se již může rovněž asymptomaticky rozvíjet poškození cévní stěny a asi polovina diabetiků 2. typu má známky chronických komplikací už v době diagnózy. Například ve Spojených státech amerických uniká diagnóze asi třetina všech diabetiků 2. typu.²

Definice hyperglykémie, která již poškozuje cévní stěnu, je obtížná. Nejnižší hodnota glykémie, při které se vyskytuje diabetická retinopatie (primární a pouze u diabetu se vyskytující mikrovaskulární komplikace, která je jednoznačně diagnostikovatelná), je při rozhodování o defini­ci stupně poruchy glukózové homeostázy vhodným vo­dít­kem. V mnoha studiích bylo prokázáno, že glykémie ≥ 11,1 mmol/l, změřená dvě hodiny po vypití roztoku glukózy při orálním glukózový tolerančním testu (oGTT), je prokazatelně spojena s rozvojem diabetické retinopatie během dalších 5–10 let. V roce 1979 bylo dohodnuto, že tato glykémie koreluje s glykémií na lačno 7,8 mmol/l. Studie však ukázaly, že glykémie ≥ 11,1 mmol/l za dvě hodiny při oGTT spojená s rozvojem retinopatie po 5–10 letech koreluje s glykémií na lačno 6,7–7,2 mmol/l.^1,2

Toto zjištění znamenalo změnu dosavadních kritérií pro diagnózu diabetu (tab. 1).

Při definici nových kritérií pro diagnózu diabetu se ukázalo jako nezbytné definovat také mírnější stupně poruchy glukózové tolerance, než je diabetes. Poruchy glukózové homeostázy podle hodnot glykémií na lačno a ve 120. minutě oGTT jsou uvedeny v tabulce 2.

Porušení glukózové homeostázy ve smyslu zvýšené glykémie na lačno (IFG – impaired fasting glucose) i porušené glukózové tolerance (IGT – impaired glucose tolerance) predikují budoucí rozvoj diabetu a obě jsou spojeny s inzulinovou rezistencí a zvýšením rizika kardiovaskulárních komplikací. Několik studií navíc ukázalo, že rozvoj diabetu se oddálí o několik let u osob, u kterých je porucha glukózové tolerance diagnostikována včas a je v dalším období terapeuticky ovlivněna.³

Nová diagnostická kritéria neznamenají nárůst počtu osob s diagnózou diabetu, ale při použití kritéria lačné glykémie pro diagnózu diabetu uniká diagnóze méně osob než při provádění oGTT. Celková prevalence diabetu ve Spojených státech amerických je například ve věkové kategorii 40–74 let 14,26 %. Diabetici, kteří unikají diagnóze při oGTT, tvoří jen 6,34 %. Asi dvě třetiny z nich (4,35 %) jsou přitom diagnostikovány podle glykémie na lačno ≥ 7 mmol/l. Jenom třetina (2,35 %) je diagnostikována při glykémii na lačno ≥ 7,8 mmol/l.²

U pacientů s již diagnostikovaným diabetem pravidelně laboratorně sledujeme glykémii, v některých případech glykosurii, ketonurii, případně ketonémii, dále ukazatel dlouhodobé kompenzace diabetu (glykovaný hemoglobin), lipidogram a mikroalbuminurii.

K posouzení kontroly glykémie u diabetiků nestačí vyšetření náhodné glykémie, je nutné zhodnotit denní glykemický profil. Obvykle jsou sledovány hodnoty glykémie na lačno, před hlavními jídly, před spaním a někdy i noční glykémie (mezi půlnocí a třetí hodinou ranní, kdy je riziko hypoglykémie nejvyšší). K posouzení kolísání glykémie slouží výpočet různých indexů glykémií (kompenzační index glykémií). Dnes si i diabetici 2. typu často vyšetřují glykémie sami na glukometru, provádějí tzv. selfmonitoring glykémie. Ten je potřebný u diabetiků léčených inzulinem v období dekompenzace, i u ostatních diabetiků k dosažení optimální kompenzace, dále při výskytu závažných hypoglykémií a při zvláštních situacích vyžadujících úpravy léčebného režimu (cestování, posuny jídel, interkurentní onemocnění, větší fyzická aktivita, dekompenzace diabetu). Doporučená frekvence selfmonitoringu závisí na průběhu diabetu, na schopnostech pacienta využít získané výsledky a na dalších okolnostech. Glykémie si pacient musí zaznamenávat a použít je při úpravě léčebného režimu, neměl by se však stát na self­monitoringu závislý. Vyšetření glykosurie je pouze doplňkové, zejména v případech, kdy nemohou být sledovány glykémie. Nekoreluje se skutečnou glykémií, závisí na ledvinném prahu pro glukózu, který je značně variabilní (5–27 mmol/l). Vyšetření pomocí testovacích proužků na moč umožňuje pouze kvalitativní stanovení glukózy v moči při její koncentraci > 0,1 % (1 g/l). Ketonurie (přítomnost acetonu, acetoacetátu a kyseliny 3-hydroxymáselné v moči) se hodnotí reagenčními proužky, které jsou založeny na reakci acetonu a acetoacetátu s nitroprussidem­ sodným v alkalickém prostředí. Hydroxybutyrát s nitroprussidem nereaguje, a proto se může celkový obsah ketolátek podhodnotit. Přesnější je měření ketonémie, tedy kvantitativně přesné hodnoty β-hydroxybutyrátu v krvi pomocí testačních proužků na ketonometru. Pro finanční náročnost je doporučeno zatím jen u dětí, těhotných žen a při léčbě inzulinovou pumpou.

Nejdůležitější parametr pro posouzení dlouhodobé kompenzace diabetu je glykovaný hemoglobin. Glykace je neenzymatická vazba glukózy na koncové skupiny bílkovin. Míra glykace je dána koncentrací glukózy v séru a do­bou expozice. Poskytuje informaci o průměrné glykémii v časovém období, které odpovídá biologickému poločasu bílkoviny. Glykovaný hemoglobin informuje o hodnotách glykémie v období čtyř až osmi týdnů před stanovením, což odpovídá poločasu přežívání erytrocytů. Laboratoře stanovují celkový glykovaný hemoglobin A₁ nebo jeho frakci A_1c, která specificky váže glukózu. Ke stanovení se používají metody chromatografické a elektroforetické. Od roku 2004 se u nás používá nové hodnocení podle IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). Výbornou kompenzaci vyjadřuje hodnota < 4,5 %, uspokojivou 4,5–6 %, neuspokojivou > 6 %. U diabetiků 2. typu je nutné vyšetřit glykovaný hemoglobin alespoň jednou za půl roku. Falešně nízké hodnoty glykovaného hemoglobinu jsou u stavů se zkráceným přežíváním erytrocytů (hemoglobinopatie, hemolytické anémie) a falešně zvýšené hodnoty při anémii z nedostatku železa nebo při urémii. Zvýšení bilirubinu snižuje a hyperlipémie zvyšuje koncentraci glykovaného hemoglobinu. Fruktosamin (glykovaný produkt sérových bílkovin) je k posouzení kompenzace méně vhodný.

Cílové hodnoty léčby metabolického syndromu u diabetika

Základním cílem léčby metabolického syndromu u diabetiků je dosažení tzv. cílových hodnot, které jsou vlastně konsensuálními normálními hodnotami pro jednotlivé komponenty (body mass index, lipidogram, krevní tlak).

Hmotnost

Již delší dobu je známo, že po razantním snížení hmotnosti­ často následuje opět zvyšování hmotnosti a do­sažená hmotnost je vyšší než původní. Je prokázáno, že k významnému snížení rizika komplikací souvisejících s obezitou (diabetes 2. typu, nádory, kardiovaskulární komplikace) o 30–50 % stačí pokles hmotnosti o 5–10 %. I tento pokles hmotnosti, pokud je trvalý, sníží celkovou mortalitu obézních pacientů až o 20 %. Dosáhnout trvalého­ snížení hmotnosti je i u motivovaného pacienta obtížné.

Dyslipidémie

Diagnóza poruchy lipidového spektra (tab. 3) a sledování její normalizace (tab. 4) vyžaduje laboratorní vyšetření. Pro cholesterol je cílová hodnota < 5,0 mmol/l, LDL cholesterol < 3 mmol/l, triglyceridy < 2 mmol/l a pro HDL cholesterol > 1 mmol/l. U diabetiků a pacientů s manifestním kardiovaskulárním onemocněním jsou cílové hodnoty přísnější – celkový cholesterol < 4,5 mmol/l a LDL cholesterol < 2,6 mmol/l. Doporučení pro cílové hodnoty lipidů jsou průběžně upravována podle nových poznatků. U diabetiků s ischemickou chorobou srdeční se dnes cílové hodnoty LDL cholesterolu přiblížily k hranici 2,6 mmol/l. Jak ukázaly závěry významné klinické studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) s atorvastatinem u diabetiků v primární prevenci, u diabetiků s normálním nebo jen lehce zvýšeným cholesterolem došlo při léčbě atorvastatinem k významnému snížení závažných projevů ischemické choroby srdeční (o 38 %), ale i cévních mozkových příhod (až o 48 %) a ke snížení celkové mortality (o 27 %) bez ohledu na výchozí koncentrace lipidů, pohlaví i věk.⁴ I když zvýšená hodnota cholesterolu není klasickou součástí metabolického syndromu, je pozitivní význam snižování jeho mírně zvýšené či v dnešním pojetí ještě normální hodnoty jasně prokázán. Je přitom známo, že dietní opatření s omezením příjmu cholesterolu jsou u diabetiků 2. typu méně účinná. Součástí metabolického syndromu je totiž vystupňovaná endogenní syntéza cholesterolu v kombinaci se sníženým vstřebáváním cholesterolu ve střevě, což rezultuje v celkově normální cholesterolémii.⁵

Krevní tlak

Léčebný zásah vyžaduje vždy také opakovaně zvýšená hodnota krevního tlaku (> 140/90 mm Hg). Z hlediska prevence rozvoje poruchy glukózové homeostázy je vhodné přihlížet při volbě antihypertenziva k jeho možným metabolickým účinkům. Přednost proto mají inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), případně blokátory receptory AT₁ pro angiotensin II (sartany), menší negativní metabolický účinek mají také inhibitory kalciového kanálu. Jestliže je již přítomen diabetes mellitus, cílové hodnoty krevního tlaku se mají blížit ke 120/80 mm Hg. U diabetiků 2. typu, jak prokázala studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), je v prevenci rozvoje aterosklerotických komplikací trvalá normotenze ještě důležitější než trvalá normoglykémie.⁶ V klinické praxi je korekce hypertenze u diabetiků velmi obtížná a ve většině případů je nutné antihypertenziva kombinovat. U diabetiků s metabolickým syndromem (až 80 %) musíme při korekci hyperglykémie rovněž přihlížet k vlivu antidia­betik a exogenního inzulinu na inzulinovou rezistenci. V tabulce 5 je uveden výskyt kardiovaskulárních komplikací u skupin diabetiků 2. typu s různým snížením krevního tlaku (na 144/82 mm Hg vůči 154/87 mm Hg) ve studii UKPDS, což potvrzuje, že léčba hypertenze je u diabetika 2. typu důležitější než léčba hyperglykémie.

Jednoznačně je dnes potvrzeno, že i u diabetiků 2. typu má být léčba hypertenze zahajována inhibitory ACE, případně blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II. Při výběru antihypertenziva také zohledňujeme jeho účinek na kompenzaci glykémie.⁷

Všechny sledované parametry kompenzace, nejenom glykémie, by měly u diabetika 2. typu splňovat konsen­suálně dohodnuté cílové hodnoty. V klinické praxi ovšem nepřekvapí, že tuto ideální situaci lze u mnoha pacientů dosáhnout jen velmi obtížně. Současné možnosti intervence však umožňují u řady pacientů těchto přísných cílových hodnot dosáhnout. Cílové hodnoty pro optimálně kompenzovaný diabetes 2. typu jsou uvedeny v tabulce 6. Při nadváze a obezitě je doporučována trvalá redukce hmotnosti alespoň o 5–10 %. Pro triglyceridy a HDL cholesterol nejsou stanoveny cílové hodnoty. Hodnota triglyceridů > 1,7 mmol/l a HDL cholesterolu < 1,2 mmol/l pro ženy a < 1,0 mmol/l pro muže však dostatečně vystihují míru rizika a neměly by být mimo tyto hranice.

Splnění náročných cílů léčby vyžaduje pravidelnou kontrolu sledovaných parametrů. Jejich výčet a doporučovaná frekvence jsou uvedeny v tabulce 7. Kontrola hmotnosti, krevního tlaku a glykémie je součástí každého kontrolního vyšetření. Intervaly jsou samozřejmě ovlivněny klinickým stavem pacienta.

V současné době se v souvislosti s probíhající klinickou studií ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) široce diskutuje o vztahu cílové hodnoty glykémie a kardiovaskulárních komplikací.⁸ U skupiny diabetiků s intenzivním snižováním glykémií byla v únoru 2008 intenzita snižování glykémií pro zvýšenou mortalitu zmírněna. Nebyla nalezena žádná souvislost mezi zvýšením mortality a léky, které byly použity ve studii. Klinická studie ACCORD zkoumá, zda pokles glyko­vaného hemoglobinu na < 6 % (dle DCCT) sníží výskyt kardiovaskulárních příhod vůči skupině s cílovou hodnotou HbA_1c 7 až 7,9 % (dle DCCT). Ve skupině intenzivně léčené bylo zaznamenáno 14 úmrtí na 1 000 pacientů a ve skupině se standardní léčbou 11 úmrtí na 1 000 pacientů. V obou skupinách však byla úmrtnost nižší, než bylo dosud zjištěno v jiných studiích s diabetiky 2. typu. Vyšší mortalita ve studii ACCORD se však vztahovala pouze na ty zařazené pacienty, kteří měli diabetes alespoň deset let vysokou hodnotu glykovaného hemoglobinu. Pro tyto nejasnosti byly v únoru 2008 zveřejněny některé předběžné výsledky studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), které byly předčasně uvolněny kvůli studii ACCORD.⁸ Cílová hodnota glykovaného hemoglobinu byla ve studii ADVANCE v intenzivně léčené větvi 6,5 % a ve standardně léčené větvi 7 a 7,5 %. Zvýšená úmrtnost v intenzivně léčené větvi zde nebyla zaznamenána. Do studie ADVANCE byli zařazeni pacienti s mírnějším stupněm glykoregulační poruchy než do studie ACCORD.

Závěr

Pohled na diabetika 2. typu je dnes komplexní. Velmi významný posun je v úpravě koncentrace cholesterolu, která by před nedávnem nebyla ani zvažována. Podobně je to i s postupným poklesem cílových hodnot krevního ­tlaku u diabetika. Situace zůstává nejméně jasná v případě glykémie, kdy se zdá, že cílovou hodnotu glykovaného hemoglobinu 4,5 % dle IFCC pravděpodobně nelze ­zpo­chyb­nit, je však nepochybné, že k exaktnímu po­­tvrzení této hodnoty budou po zveřejnění výsledků studie ADVANCE a ACCORD nutné ještě další studie.

Zdroj: