Diabetologové se sjeli do metropole Britské Kolumbie

IDF je globální akce. Globální rozsah poznáte zejména podle glóbu, visícího nad vchodem do kongresového centra. Ten asi připomíná nejen rozsah epidemie diabetu (celosvětový), ale také relativnost měřítek. Poznáte to podle pokrývek hlavy účastníků. Viděl jsem koženého něco jako kšiltovku, turban, čepičku z Arábie, ušanku (již z dálky jsem ale poznal, že nositel jistě nebyl Slovan), jarmulku, pleš, vlasy různé barvy, účesy různého tvaru a krásnou homoli z kožešiny, která imponovala jako stříbrná liška. Všichni nositelé však přijeli na přelomu listopadu a prosince (30. 11.–4. 12.) do Vancouveru na Světový diabetologický kongres IDF poslouchat novinky i opakování o problematice diabetu.

Asi dlouho se nepobavím na odborných přednáškách tak, jako jsem se pobavil při poslechu dua D. Nathana a D. Matthewse. První z nich bojoval za klinické randomizované „trajaly“ (RCT), druhý kontroval sarkasticky suchým humorem pro povolení i jiných zdrojů poznání, než jenom pokusů na lidech. Bavilo se nejen publikum, ale zřetelně i přednášející. Skoro celou přednášku jsem si ofotil a s citací jistě někdy použiji jako inspiraci. Ve zkratce – klinické studie jsou jistě zapotřebí, věda nezná zatím lepší objektivní cestu k objektivnímu výsledku. Nicméně, citovat výsledky bez zřetele k limitacím je ošidné. Ukazují spíše cestu, vymezují pole, kde se medicína pohybuje, kde má důkazy o tom, že více pomáhá než škodí. D. Matthews ukázal, že to, co platí pro úzce definovanou skupinu osob zařazených do studie, nemusí absolutně platit pro zbytek populace nemocných. Spočítejte se mnou podle přednášky – jestli obrátíte vstupní kritéria na vylučující, zjistíte, že výsledky některých velkých klinických studií platí pouze pro jedno až čtyři procenta pacientů ve vaší ordinaci. Emoce podtrhl D. Matthews ekonomickým kalkulem, kolik že stojí RCT, a konstatováním, že těch 20 miliard dolarů by bylo lepší investovat třeba do prevence nebo výzkumu ochrany beta buněk před vyhasínáním jejich funkce. To by bylo senza, dodávám já, jednou nastavíte léčbu diabetu, ta je pak na doživotí. Jsem přesvědčen, že již jenom pro toto upozornění stojí za to přemýšlet o individualizaci terapie.

Populace diabetiků se mění

Epidemiologické přednášky bývají veskrze nudné, ale také poskytují zásadní informace. Pro porovnání, jak si stojíme se světem, jsem si vybral dvě. První s názvem „Diabetes and mortality“ přednesla G. Roglicová z Chorvatska. Přehled se mi velmi líbil. Druhá byla v bloku o komplikacích a přednesla ji M. Jorgensenová. Obě byly vynikající a měly pozitivní závěry (ty přednášky). Počet pacientů s komplikacemi se snižuje, mortalita, pokud lze soudit z dat, která jsou k dispozici, se také zlepšuje. Součástí přednášek byl také podrobný rozbor limitujících faktorů, které znemožňují na základě dat, která jsou k dispozici, relevantní porovnání mezi zeměmi. Ze závěrů, které však nejsou obligátně známé, si dovoluji vybrat: Osoby se vyšším příjmem (finančním) mají nižší riziko úmrtí při diabetu. Přistěhovalci (do Dánska) z jiných oblastí, než je Evropa, mají vyšší riziko komplikací v porovnání se seveřany. Riziko srdečního selhání (z této problematiky se stal hit sezóny) je výrazně zvýšeno u pacientů s diabetem 1. typu. A konečně, kardiovaskulární mortalita a morbidita je u pacientů s diabetem 1. typu podceňována.

K závěrům si dovolím malý komentář. Je to asi tak, že prodloužení života pacientů s diabetem 1. i 2. typu vedlo ke vzniku populace, se kterou se předchozí generace lékařů nesetkávala. Tato populace žije dlouhou dobu s diabetem a organismus těchto pacientů se podle mého soudu chová jinak, než popisují studie z doby před 30 roky, kdy život s diabetem byl mnohem kratší. Považte – máme změněná kritéria pro diabetes, časněji se diagnostikuje a dříve se léčí. Maximální prevence kardiovaskulárních komplikací a dokonalá intervence u pacientů s akutními kardiálními příhodami s účinnou sekundární prevencí snižuje mortalitu a prostě nutně mění profil populace s diabetem. Myslím, že je dobré vnímat tento posun a navrhovat a testovat nové hypotézy. Jinak budeme léčit sice podle RCT (randomizované, kontrolované studie), ale někoho jiného, než si myslíme.

Opakování výsledků velkých klinických studií v diabetologii

Do bloku o bezpečnosti nové terapie byly zařazeny reference významných osobností světové diabetologie, které hovořily o čtyřech velkých studiích: TECOS, ELIXA, EMPA‑REG OUTCOME, ADVANCE‑ON.

Rury Holman odolal po své přednášce tsunami zvídavých dotazů. Odpovědi byly celkem komplexní a vyčerpávající, v porovnání s jasným závěrem studie TECOS byly nicméně lehce „okecávající“. Data z podrobnějších analýz ještě začasto nejsou k dispozici, i když základní publikace již vyšla časopisecky (N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232–242). Nicméně závěr studie se od ADA 2015 nezměnil, sitagliptin je bezpečnou léčbou s minimálním rizikem hypoglykémie. V žádném případě nezvyšuje kardiovaskulární riziko, nezvyšuje riziko kardiálního selhávání, nezvyšuje mortalitu jakoukoli, ani kardiovaskulární, ani obecnou. Co je velmi důležité, při podrobném statistickém vyhodnocení bezpečnosti pro jednotlivé podskupiny se ukázalo, že hraničně lepší výsledek byl dosažen proti placebu u pacientů s BMI nad 30 (přesně na hranici statistické významnosti) pro kombinovaný primární endpoint (kardiovaskulární úmrtí, CMP, IM, nestabilní angina pectoris). U štíhlých osob (nebo těch jenom s nadváhou) byl výsledek právě neutrální.

Studie TECOS bude mít v budoucnosti stejný spasitelský význam, jako měla svého času studie ADVANCE, o jejímž prodlouženém sledování píši dále. Význam studie TECOS tkví nejen v tom, že prokázala bezpečnost sitagliptinu, ale že zachránila celou skupinu gliptinů před zavržením z důvodu vyššího rizika srdečního selhání. Není to nadnesené, vzpomeňte, jak některé autority v roce 2014 po zveřejnění výsledků studie SAVOR‑ ‑TIMI se saxagliptinem prohlašovaly, že srdeční selhání je důsledkem léčby jakýmkoli gliptinem, že se jedná o tzv. efekt třídy. Obrátíme‑li pohled, pak pro miliony pacientů na světě je ohromným přínosem studie TECOS skutečnost, že mohou být léčeni bezpečnou terapií. To se jen tak nějaké studii nepovede.

Studie ADVANCE ve své době také pomohla diabetologii. Výsledky byly uveřejněny dříve, než se plánovalo, a to proto, aby ztišily paniku po zastavení studie ACCORD. Nyní S. Zoungasová přednesla rázně výsledky prodlouženého sledování (ADVANCE‑ON), které již byly publikovány (N Engl J Med. 2014;371:1392–1406). Pro připomenutí, v aktivní větvi byl použit gliclazid MR. Vybírám to nejdůležitější z výsledků: medián prodlouženého sledování přes pět let, takže celková doba necelých deset let. Sledováno bylo 8 494 osob, což je přibližně 80 procent z původní studie. Glykovaný hemoglobin byl v aktivní větvi o 0,67 procentního bodu nižší. Neprokázal se žádný vliv na úmrtí, kardiovaskulární komplikace. Intenzivní terapie diabetu snížila riziko terminálního selhání ledvin, což ale platí pouze pro ty nemocné, kteří do studie vstoupili s plně zachovalou glomerulární filtrací. Jak vidno, není sulfonylurea jako sulfonylurea. Tato studie měla ještě část hodnotící efekt terapie hypertenze kombinací perindoprilu s indapamidem, kde při prodlouženém sledování přetrvával vliv na snížení mortality.

Snad nebude vnímáno urážlivě, ale naopak jako vzpomínka na skvělou přednášku: Julio Rosenstock jistě vzpomíná se slzou v oku na návštěvu Luhačovic. Tak bouřlivých „standing ovation“ jako v Luhačovicích se mu na IDF nedostalo. Referoval o studii ELIXA. Také nic zásadně nového proti ADA 2015. Ale opakování matka moudrosti. Velká studie s lixisenatidem, přes šest tisíc pacientů, tři čtvrtiny bělochů, průměrný věk okolo 60 let. Kouřilo jenom 11 procent a systolický krevní tlak měli okolo 130 mm Hg. Statiny bylo léčeno 98 procent osob (není divu, byli po IM), ASA 85 procent, průměrný glykovaný hemoglobin byl 7,6 % (DCCT). Důležité je, že ve 39 procentech byli pacienti léčeni inzulinem. A ještě důležitější pro pochopení souvislostí je skutečnost, že podle protokolu, pokud byl HbA1c pod 8,5 %, byla redukována dávka inzulinu nebo SU při započetí intervence (odpovídá SPC), což vysvětluje dobrý výsledek studie (podle mého názoru). Pacienti zhubli o průměrných 0,7 kg na aktivní terapii. Tepová frekvence se neměnila, rozdíl v systolickém krevním tlaku po terapii byl minimální. Incidence symptomatické hypoglykémie byla 15,2 procenta v aktivní větvi oproti 16 procentům na placebu. Rozdíl v glykovaném hemoglobinu byl minimální, a to 0,3 procentního bodu ve prospěch lixisenatidu po většinu doby trvání studie.

Očekávaně, pacientům v aktivní větvi bylo častěji nevolno než volno, i proto zde byl větší podíl odstoupivších ze studie. Minimální rozdíly byly zjištěny v incidenci pankreatitid a malignit, přitom průměrná doba sledování byla okolo dvou let. Primární endpoint (kardiovaskulární úmrtí, CMP, IM, nestabilní AP) se vyskytl u 13,4 procenta osob léčených lixisenatidem a 13,2 procenta na placebu. Incidence kardiovaskulárních úmrtí byla shodná, 5,1 procenta proti 5,2 procenta, srdeční selhání také (2,4 procenta proti 2,5 procenta, HR = 0,97; 95% CI 0,67–1,40), ikty opět bez rozdílu. Mortalita celková nebyla aktivní terapií statisticky významně ovlivněna.

Časopisecky byly výsledky studie ELIXA publikovány recentně, v podstatě několik dní po této přednášce (N Engl J Med 2015;373:2247–2257), základní analýza souboru pacientů byla zveřejněna s předstihem (Am Heart J. 2015 May;169(5):631–638.e7). Osobně jsem přesvědčen, že právě opatrnost v protokolu, snížení dávek základní terapie, byla tím zásadním krokem, který přispěl k dobrému výsledku. Rychlý pokles glykémie u pacientů léčených inzulinem by mohl vést ke zvýšenému riziku hypoglykémií a zvýšené mortalitě, což by se připisovalo právě aktivní léčbě a byl by to nesmysl.

EMPA‑REG OUTCOME považuji za oříšek. Soudě podle narážek v různých přednáškách přednesených různými přednášejícími na IDF, je nekonzistence výsledků oříškem i pro jiné. Prezentace výsledků se tu ujal její hlavní autor B. Zinmet.

O studii EMPA‑REG OUTCOME jsem podrobně referoval již z EASD 2015. Základní výsledek je výborný, ale soudím, že je třeba stále připomínat, že platí pouze pro skupinu definovanou charakteristikou souboru v této studii. Což se někdy zapomíná zdůraznit. Zajímavostí byla data, která byla ale prezentována v jiném bloku a která již byla zveřejněna na nefrologickém sjezdu. Léčba empagliflozinem konzistentně ovlivnila „renální outcomy“ (riziko zvýšení kreatininu na dvojnásobek, riziko selhání ledvin…) Zasluhují si podrobnou analýzu, kterou bych rád připravil ve spolupráci s nefrology poté, co budou data publikována v písemné podobě. Vysvětlení je zatím nejisté a spekulativní, jednou z možností je přímý důsledek osmotické diurézy, který vede ke zvýšené náplni distálního nefronu, snad se zvýšenou koncentrací sodíku.

Závěr – výborný výsledek, říkající, že pacienti s kardiovaskulární příhodou v anamnéze (z poloviny léčení inzulinem) jsou vulnerabilní skupinou, která potřebuje zejména intenzivní terapii diuretiky v případě intenzifikace terapie diabetu. Ve shodě s D. Matthewsem soudím, že diabetologie dostala do rukou výbornou a účinnou léčbu pro vysoce kardiovaskulárně rizikové pacienty, že pro intenzifikaci pacientů nedostatečně léčených inzulinem a sulfonylureou je lepší použít glifloziny než zvyšovat dávky inzulinu, SU či jejich kombinace. U pacientů s nízkým rizikem je však místo léčby SGLT‑2 inhibitory stále předmětem debaty, stejně jako některé nekonzistentní výsledky základní studie.

Metabolicky zdraví obézní

Velmi krátce o skupině osob, kterým všichni závidí: metabolicky zdraví obézní. Ano, je to tak, existují. Mají nadváhu či obezitu, ale jsou zdraví. I metabolicky. Mají normální hodnoty lipidů, normální glykémii, normální krevní tlak. Všem okolo kazí náladu, protože ji mají stále dobrou. Ale C. Kramer vám poskytne zadostiučinění, tedy těm podvyživeným, normálním lidem spíše náladu zkazí (podrobně viz Ann Intern Med. 2013 Dec 3;159(11):758–769; Ann Intern Med. 2014 Apr 1;160(7):516). U metabolicky zdravých obézních se jedná jenom a pouze o přechodné zdraví, obezita dříve nebo později vede ke komplikacím. Jak už to tak v životě bývá, čím déle žijete, tím větším rizikem jste zatíženi. Filosoficky je však neřešitelná otázka – co je lepší, žít dlouze a hubeně, nebo díky medicíně žít o malinko kratší život obtloustle (tím obtloustle nemyslím BMI 40). Zhodnoťte si kvalitu života mezi 88 a 89 roky. Stojí to za celoživotní mordování dietami? Nicméně, neztrácejme naději, ještě zbývá paradox obezity.

Přednáška přednesená J. Kaufmanem byla spíše zamyšlením nad problematikou paradoxu obezity (nejmenší mortalitu v populaci nemají nejhubenější, jak by se mohlo zdát, ale ti lehounce oplácaní). Máme tendenci vnímat svět staticky a deskriptivně (popisně). Ale vše kolem nás se dynamicky mění a je v příčinné souvislosti. Všechny průřezové studie i prospektivní studie, které ukazují rizika čí přínosy obezity (vyberte si podle svého BMI), mají několik nedostatků, které přednášející připomenul. Je třeba rozlišovat mezi vlastním důsledkem nadváhy a její příčinou. Krom toho, jak bylo nedávno prokázáno ve velmi pěkné práci, zřejmě jsou na tom hůře ti, kteří mají sice v dlouhém časovém období „normální“ tělesnou hmotnost, ale dosahují tohoto stavu tím, že rok tloustnou a pak rychle uberou, zjednodušeně tedy ti, u kterých hmotnost kolísá v čase (Diabetologia. 2015 Dec;58(12):2718–2725). Zřejmě mnohem škodlivější bude pro organismus setrvale zvýšený příjem energie proti aktuální potřebě (setrvale se pak zvyšuje hmotnost) v porovnání se stavem, kdy má osoba nadváhu nebo obezitu, ale ta je stabilní, tedy příjem energie se rovná její potřebě. Nicméně, zdá se, že skutečně je to tak, že obéznější onemocní chronickými nemocemi častěji než neobézní. Ale ti, kteří mají například ICHS, mají nižší mortalitu, jsou‑li obézní, proti hubeným. Tak převedeno do normálního života, držte si svou váhu, a když onemocníte, koukejte se vždycky pořádně najíst. Cynik by dodal, že každé jídlo může být poslední.

BMI je dokonalá zkratka, ale jistě nic neříká o tom, jestli se dožijete vysokého věku, nebo také nedožijete. Možná bude lepší se vždy pořádně rozhlédnout na křižovatce, než spekulovat nad tím, kdo bude žít déle. BMI 18? Nebo 22? Nebo 28??

Mendelovská randomizace

Mnohé v našem životě je definováno geny, jak přesvědčivě ukázal v přednášce o mendelovské randomizaci S. Afzal. Nejenže se touto metodou prokázalo, že nízký HDL cholesterol nemůže za zvýšené kardiovaskulární riziko, ale je pouze příznakem, ale ukázalo se, že i snížení sérových koncentrací vitaminu D může být skutečně rizikem pro vznik diabetu 2. typu. Dokonce se ukázalo, že geneticky podmíněné nízké koncentrace vitaminu D jsou spojeny s vyšší celkovou úmrtností. Vliv na riziko infarktu a kardiovaskulární úmrtnost však geneticky podmíněná nízká koncentrace vitaminu D nemá. Rozumíte tomu? Asi to měli naši předkové jednodušší, když prostě uzavřeli: kam nechodí slunce, tam chodí lékař.

Zdá se mi, že se medicína začíná skutečně měnit. Mnoho jevů, které jsme považovali za příčiny, se ukazuje být pouze náhodnými příznaky. Mnohé jevy, které jsme považovali za náhodné příznaky, se jeví být zásadními pro náš osud. Našel jsem dva postery, které jasně prokázaly, že pokud bydlíte blízko metra, jste náchylnější k obezitě, protože méně chodíte a více se vozíte. A také na druhém posteru bylo dokázáno, že pokud máte v okolí bydliště pěší zóny, hýkáte štěstím, protože můžete chodit i v dešti a jste hubenější. Výsledky studií jsou přesvědčivé, interpretace je ale individuální: Zakážeme stavět metro? Přestěhujeme se dále od stanice metra? Co uděláme? Zůstaneme normální?

Izoglukóza

Myslím si, že eufemismus je pojem, který vyjadřuje situaci častokráte se opakující ve vtipech o rozvážných Angličanech. Je to slovní uhlazení popisu skutečnosti, která by byla natolik drsná, že by mohla vyvolat nevoli. Tak třeba: normální člověk řekne, že velkým potravinářským koncernům jde o prachy, protože nahradit řepný cukr sacharózu za fruktózu získávanou chemickým štěpením škrobu z čehokoli je neetické. Aby to ale nebilo tak do očí, tak na obalech cukrovinek najdete pojem izoglukóza. Pořádně nevíte, o co jde, ale pokusím se vysvětlit. Neeufemisticky.

Výroba cukru je drahá. Řepný cukr, sacharóza, je disacharid sestávající ze dvou molekul monosacharidů – glukózy a fruktózy. To je v pořádku. Ve střevě si cukr rozštěpíme a zvlášť vstřebáme glukózu (SGLT‑1) a zvlášť fruktózu. Pak se ale obě molekuly vydají jinou cestou. Co je důležité, energeticky jsou stejně bohaté. Nadbytek fruktózy však může v některých situacích zvyšovat syntézu triacylglycerolů a může zvyšovat inzulinovou rezistenci. To je na pováženou.

A nyní to hlavní. Chamtivé kapitalisty (nebo nechamtivé majitele akcií) napadlo, že se dá získat glukóza i fruktóza nejen popoháněním růstu cukrové řepy a třtiny, ale tím, že chemicky hydrolyzujete kukuřičný škrob. Toho je na světě nadbytek a je levný. Dostanete sirup s různým podílem glukózy a fruktózy. Jen té fruktózy je tam obvykle více proti glukóze, než je poměr 1 : 1. Ale aby to nebylo tak nápadné, tak produkt nazvali izoglukóza (kouzla s chemickým názvoslovím izomerů) nebo izoglukózový sirup. A ten je přidáván do všeho. Schválně, najděte potravinu, která je přislazená přírodním sladidlem a není tam současně aspoň trochu izoglukózy. Cukr krystal a cukr moučka se nepočítá.

O vlivu fruktózy na organismus se vedou spory. Trochu jí nevadí (je v normálním cukru), ale větší množství by vadit populaci mohlo. No a na IDF jsem našel dva postery. Oba dva byly metaanalýzy neuvěřitelných tisíců článků. Výsledek: není průkaz, že by fruktóza zhoršovala kompenzaci, a není průkaz, že by izoglukóza zvyšovala riziko metabolického syndromu. Závěr: je třeba pořádných, randomizovaných, prospektivních a kontrolovaných pokusů.

Normálně takovéto informace, jejichž význam se pro běžného člověka blíží limitně nule, nejsou k ničemu. Zaujaly mě proto, že zřejmě válka o izoglukózu je drsnější, než se zdá, a také proto, že uděláte‑li metaanalýzu prací bez toho, aniž byste se v tomto případě dívali na sponzory těchto prací, je to k ničemu. Jedná se o mnohamiliardový byznys, stejně jako s umělými sladidly, a dopátrat se i ve vědecké literatuře, jak je to doopravdy, není pro normálního smrtelníka možné.

Tak snad jen to důležité – pokud to nevíte, izoglukóza je eufemismus pro fruktózu. Kalí nám ti výrobci mysl, šálí zrak a motají hlavy. Braňme se. Chtějme starý, dobrý, staletími prověřený cukr. Korektně připouštím, že nejsem odborníkem v této oblasti, takže moje interpretace mohou být nepřesné. Ale podstata je asi pravdivá. Odpovídá době postmoderní, kdy je akcentována interpretace obsahu nad jeho faktickou hodnotou a správností. Tedy převedeno do srozumitelného jazyka, dekonstrukce informace interpretací může být stejně tak dezinterpretace reality

Zdroj: