Diabetologie versus kardiologie – aneb kdo má pravdu?
Pohled kardiologa
Pravda je vždy jen jedna, jen se na ni můžeme dívat různýma očima. Tímto konstatováním zahájil své sdělení prof. Špinar a vyšel v něm z otázky, zda „ještě můžeme více snížit riziko našich pacientů“. Nejprve se pokusil definovat, o jakých pacientech bude řeč. Pomocí hlasovacího zařízení především zjistil názory téměř 250 přítomných odborníků na to, zda se liší léčba mladých a starých (68 % přítomných se domnívá, že ano), koho lze považovat za mladého (podle většiny jsou to lidé do 35 let) a koho naopak za starého (více než polovina přítomných určila hranici na 75 let, ačkoli dle WHO je to již 65 let). Více než polovina přítomných účastníků se též domnívá, že pro mladé i staré nemohou platit a neplatí stejné cílové hodnoty krevního tlaku, lipidů či glykémie, ačkoli většina existujících léčebných doporučení to nerozlišuje. Že to není správné a že se chování jednotlivých parametrů v závislosti na věku liší, ukázal prof. Špinar na výsledcích měření tlaku a lipidů u 40 000 osob, jež probíhalo ve spolupráci s nadací Flora v letech 2005–2008 v českých supermarketech. Ty ukázaly, že:
- diastolický krevní tlak je u mladších nižší než u starších, stoupá s věkem až cca do 60–70 let, kdy dosahuje vrcholu, a pak již opět klesá;
- rovněž cholesterol roste do vrcholu mezi 50 až 60 lety, pak již dochází ke stagnaci či poklesu;
- pouze systolický krevní tlak roste s věkem trvale.
Je tedy zřejmé, že přístup k různým věkovým skupinám a tím více k jednotlivým konkrétním pacientům musí být individuální a brát v úvahu celou řadu faktorů, chceme-li kardiovaskulární riziko nemocných skutečně snížit, a nikoli naopak paradoxně zhoršit. Jako příklad uvedl vlastní kasuistiku pětapadesátiletého muže, jehož začal léčit na základě zhodnocení jeho rizika dle tabulek SCORE.
Tento muž, kuřák s krevním tlakem 160/95 mm Hg a cholesterolem 6,2 mmol/l, by ještě kolem roku 1985 byl prakticky v normě, podle současných tabulek SCORE však dosahuje jeho desetileté riziko úmrtí na ICHS 11 %, a bylo tedy třeba u něj zahájit medikamentózní léčbu.
Ta vedla k poklesu STK na 140 mm Hg a cholesterolu na 4,1 mmol/l, čili dostala nemocného do oblasti rizika kolem 5 procent. To ho motivovalo i k zanechání kouření, takže dosáhl dle tabulky SCORE hodnoty rizika 2 %, což je srovnatelné s běžnou populací.
Jenže! Kuřácká abstinence a chuť k jídlu brzy vedly k vzestupu tělesné hmotnosti o 15 kg, s tím se vrátil k výchozí hodnotě i cholesterol, krevní tlak se zvýšil na 175/90 mm Hg, a riziko vzrostlo téměř na původní hodnotu, když dosáhlo 10 %. Přitom už nekouřil a užíval dva léky.
Ale to ještě nebyl konec – ke všemu se objevil také diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulární riziko raketově vystoupalo až ke 20 % a pacient musel být předán do péče diabetologa!
Je tedy zřejmé – uzavřel kasuistiku prof. Špinar – že kardiolog může svou léčbou nejen pomoci, ale i uškodit, a že je proto třeba u každého pacienta myslet na celé spektrum rizik. Zhoršení nebo navození diabetu je jedním z největších, protože přítomnost diabetu zvyšuje riziko kardiovaskulární příhody dvakrát (u mužů) až čtyřikrát (u žen), a rizikovost diabetu dále rychle stoupá v přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Z toho plyne důležitá otázka, zda je diabetes důležitější a nebezpečnější, je-li přítomen už na začátku léčby, anebo když se vyvine až v jejím průběhu. Ukazuje se, že vznik nového diabetu představuje stejné riziko, jako je-li přítomen od počátku, a že tedy pokud kardiolog způsobí diabetes svou léčbou, pacienta nesmírně poškodí. A vzhledem k tomu, že nejčastější komplikací diabetu a také nejčastější příčinou úmrtí diabetiků jsou kardiovaskulární příhody, lze podle prof. Špinara označit diabetes mellitus za kardiologickou záležitost.
Závěrem svého vystoupení pak ještě ukázal, jak se daří v praxi implementovat doporučení, že pacient po infarktu má být léčen statinem, blokátorem RAAS, beta-blokátorem a antiagreganciem. Nejnovější výsledky studie EUROASPIRE (2006) ukázaly poměrně vysoká procenta léčby (blokátory RAAS 75 %, beta-blokátory 80 %, statiny 87 %, a antiagregancia dokonce 94 %), avšak zdaleka ne vždy se daří dosahovat cílových hodnot, a hlavně – i při této léčbě dochází k nárůstu počtu diabetiků, který u nás dosáhl již 30,8 %! Je tedy zřejmé, že nestačí jen nasadit čtyři léky a kontrolovat čtyři izolované laboratorní hodnoty – je třeba zamýšlet se i nad životním stylem a celkovým profilem každého pacienta a širšími souvislostmi jeho léčby.
Pohled diabetologa
Také prof. Z. Rušavý konstatoval, že pohled na diabetes pouze z hlediska dosahování stanovených hodnot laboratorních parametrů je již překonán, neboť studie ACCORD ukázala nezbytnost hodnocení léčby diabetu z hlediska komplikací. Ještě v polovině osmdesátých let minulého století se předpokládalo, že kardiovaskulární riziko u diabetiků stoupá plynule s porušenou glukózovou tolerancí a glykémií, a tvrdilo se, že diabetici bez infarktu mají stejné riziko vzniku infarktu jako nediabetici, kteří jej už prodělali. Dnes se však ukazuje, že nediabetici po prodělaném infarktu mají 1,9krát vyšší riziko další příhody a 1,8krát vyšší riziko úmrtí proti diabetikům bez infarktu. Je otázkou, zda je to důsledek dobré léčby diabetu ze strany diabetologů, anebo zachraňování většího počtu ohrožených prostřednictvím intervenční kardiologie.
Nicméně zcela nedávno prokázala extenze studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), že včas zahájená a intenzivně vedená léčba diabetu 2. typu má dlouhodobý význam . Původní studie už před více než deseti lety jako první prokázala možnost prevence komplikací diabetu 2. typu, zejména diabetické retinopatie a nefropatie, intenzivnější a účinnější kontrolou jak glykémie (HbA1c), tak krevního tlaku oproti terapii konvenční. Ukázala, že hlavní diabetické komplikace, dříve považované za nevyhnutelné, lze významně omezit pouhým zkvalitněním kontroly glykémie (tehdy sulfonylureou, metforminem či inzulinem) a krevního tlaku (inhibitorem ACE nebo beta-blokátorem). Výsledky této dvacetileté studie, přednesené na kongresu EASD v Barceloně a publikované v roce 1998, zásadním způsobem změnily celou péči o diabetiky a staly se základem dodnes platných doporučených postupů (byť samozřejmě později bylo nutno řešit některé problémy spojené s riziky hypoglykémií či hmotnostních přírůstků). Pokud jde o účastníky studie, ti se po jejím ukončení vrátili do standardní péče svých lékařů; investigátoři studie UKPDS z Oxford University v čele s prof. R. R. Holmanem již nadále nezasahovali do jejich léčby, rozhodli se však dále sledovat jejich osud. Prvních pět let u nich pravidelně hodnotili biochemické a klinické parametry, dalších pět let je sledovali pomocí dotazníků zasílaných jim samotným i jejich lékařům. A v roce 2008 v článku publikovaném v NEJM ukázali, že zatímco statisticky významný efekt snížení krevního tlaku již prokázat nelze, efekt včas zahájené a intenzivně vedené kontroly glykémie – a to v poklesu komplikací mikrovaskulárních (retinopatie, nefropatie) i makrovaskulárních (výskyt infarktů myokardu, kardiovaskulární úmrtí) - přetrvává i po dalších deseti letech, tedy na konci třetího desetiletí; zvláště dobré výsledky byly zaznamenány u nemocných léčených metforminem. Na základě této studie se tak začalo hovořit o „dědických efektech“ nebo o „glykemické paměti“. Autoři studie považují její výsledky za důkaz toho, že včasně zahájená (co nejdříve po diagnóze diabetu 2. typu) a optimálně vedená kontrola glykémie přináší léčeným pacientům dlouhodobý prospěch ve významném poklesu komplikací – pokles rizika mikrovaskulárních komplikací, incidence infarktů i celkové úmrtnosti byly patrné i po deseti letech od ukončení studie. Naopak v kontrole hypertenze je třeba setrvat dlouhodobě, jinak kardiovaskulární riziko opět narůstá.
Jinak řečeno, pokles cholesterolu a tlaku působí rychle, ale po přerušení léčby jeho působení rychle vymizí, pokles glykémie působí postupně a dlouhodobě. Je tedy zřejmé, že na jedné straně se efektivita glykemické kontroly na procesu makrovaskulárních komplikací projeví až po určité době, na straně druhé pak pozitivní efekt těsné kontroly glykémie v čase přetrvává. Ze tří dosud provedených studií však také vyplývá, že těsná kompenzace vychází jako dobrá při časném záchytu diabetu, u pacientů s aterosklerózou však nesnižuje mortalitu, a naopak může vést k hypoglykémiím, které jsou pro vznik infarktu nebo kardiovaskulární úmrtí značným rizikem.
Zdá se tedy stále oprávněnější co nejvčasnější zahájení inzulinové léčby, nejlépe dlouhodobě působícím inzulinovým analogem, a to pro nízké riziko výskytu hypoglykémií při tomto režimu. I prof. Rušavý tedy dospěl k závěru, že nemocné nelze léčit dle laboratorních hodnot, nýbrž především dle přítomnosti komplikací. DM není jen hyperglykémie, ale i řada dalších chorobných stavů, na něž je třeba myslet a jež je třeba léčit, nebo je alespoň léčbou nezhoršovat. Rozdělil nemocné do tří skupin – první tvoří prvozáchyty, druhou obézní diabetici v rámci metabolického syndromu a třetí pak polymorbidní diabetici.
Jen takovým zpřesňováním a individualizací léčby diabetiků s respektováním charakteru a vývoje onemocnění i životní prognózy pacienta a s pozorností věnovanou současně všem rizikovým faktorům, především kardiovaskulárním, bude možno překonat určitou beznaděj a pokles motivace diabetologů tváří v tvář obtížnosti terapie, nedostatečné adherenci nemocných k potřebným úpravám životního stylu i k předepsané léčbě.
Studie TULIP potvrdila oprávněnost časného zahájení inzulinové léčby DM 2
Studii TULIP (Testing the Usefulness of Lantus when Initiated Promptly in patients with type 2 diabetes) a její výsledky představil v posledním sdělení symposia prof. M. Kvapil. Šlo o vůbec první studii zabývající se možným přínosem časného zahájení inzulinem u pacientů s diabetem 2. typu. Cílem této mezinárodní, multicentrické, srovnávací, otevřené randomizované studie s trváním léčebné fáze devět měsíců, do níž bylo zařazeno celkem 211 pacientů – diabetiků 2. typu s hodnotami HbA1c v rozmezí 7–8 % a léčbou perorálními antidiabetiky – bylo zhodnotit účinnost časně zahájeného podávání inzulinu glargin (Lantus) v porovnání s výsledky intenzivního ovlivnění životního stylu. Výsledky studie ukázaly výrazné zlepšení kompenzace diabetu:
hodnot HbA1c < 7 % (primární hodnoticí ukazatel) dosáhlo v aktivně léčené skupině 66 %, zatímco v kontrolní jen 38 % (p < 0,0001);
výsledná průměrná hodnota HbA1c dosáhla 6,8 vs. 7,3 % (p < 0,0001).
Léčba přitom prokázala velmi dobrou bezpečnost (nízký výskyt hypoglykémií) a limitovaný přírůstek hmotnosti (pouze 0,9 kg/devět měsíců).
Celkové výsledky jsou shrnuty v tabulce:
Studie Tulip tedy jen potvrzuje výsledky předchozích studií prokazujících přednosti včasného zahájení inzulinové léčby u diabetiků 2. typu.
Nové inzulinové pero na závěr
A úplně na závěr čekalo na návštěvníky symposia stručné ohlédnutí za 85letou historií a přínosy společnosti sanofi-aventis k léčbě diabetu (viz tabulku). Firmy, která jako vůbec první na evropském kontinentě začala v roce 1923 vyrábět inzulín pro léčbu pacientů s DM. A také malé překvapení – představení nejnovějšího inzulinového pera v České republice TactiPen (jehož některé komponenty jsou vyráběny v ČR) s mnoha přednostmi z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby i pacientského komfortu a s použitím pro všechny typy inzulinů společnosti sanofi-aventis.
Sanofi-aventis a diabetes
1910 – farmaceutická firma Hoechst, předchůdce dnešního sanofi-aventis, zahájila výzkum diabetu
1923 – Hoechst získal první licenci v Evropě pro výrobu inzulinu
1939 – Hoechst zahájil výrobu kombinovaného inzulinu
1969 – společnost uvádí na trh glibenclamid, který se stal standardem pro ostatní deriváty SU
1976 – společnost Hoechst začala vyrábět první semisyntetický humánní inzulin
1984 – Hoechst ve spolupráci se společností Disetronic vyvinul inzulinovou pumpu
1987 – Hoechst ve spolupráci se společností Disetronic vyvinul inzulinové pero OptiPen
1996 – společnost uvedla na trh nejmodernější derivát SU Amaryl (glimepirid)
1997 – Hoechst Marion Roussel vyvinul rekombinantní humánní inzulin Insuman
1999 – Hoechst se sdružuje se společností Rohne-Poulenc Rohrer a vzniká Aventis Pharma
2000 – společnost Aventis Pharma vyvinula první bazální analog inzulinu Lantus (inzulin glargin)
2003 – Aventis Pharma otevírá nejmodernější biotechnologickou továrnu na světě na výrobu inzulinů
– společnost obohacuje trh o nejnovější inzulinový analog Apidra (inzulin glulisin)
2004 – vzniká společnost sanofi-aventis, jedna ze tří největších farmaceutických firem světa
2009 – společnost sanofi-aventis uvádí na trh nejmodernější inzulinové pero TactiPen
TULIP: hlavní výsledky
Lantus Životospráva p
(n = 103) (n = 108)
Výchozí HbA1c (%) 7,6 7,5 –
Konečné HbA1c (%) 6,8 7,3 –
Změna HbA1c (%) -0,8 -0,2 < 0,0001
Počet pacientů s A1c <7 (%) 66,0 38,0 < 0,0001
Změna hmotnosti +0,9 -2,5 < 0,0001
(kg)
Potvrzené symptomatické 3,49 1,68 < 0,0001
hypoglykémie (příhoda/pt.rok)
Závažná hypoglykémie 0,04 0 NS
(příhoda/pt.rok)
Blicklé JF, et al. The TULIP study. Diabetes Obes Metab 2008.
Zdroj: