Diabetologické cestování časem

Letos je tomu 90 let, co se začal inzulin používat na území tehdejšího Československa, a současně si připomínáme 90 let od doby, co byla ve Frankfurtu nad Mohanem spuštěna průmyslová výroba inzulinu. Stalo se tak v továrně firmy Hoechst, přímého předchůdce dnešní společnosti Sanofi, a proto nepřekvapí, že tomuto významnému jubileu bylo věnováno také satelitní sympozium této společnosti na letošních Diabetologických dnech v Luhačovicích. Návštěvníci, kteří sympozium navštívili, si mohli s přednášejícími nejen zavzpomínat na to, jak inzulin dramaticky ovlivnil medicínu, ale také vyslechnout informace o novinkách v léčbě diabetu, konkrétně o zástupci nejmodernější léčby diabetu 2. typu – lixisenatidu, novém prandiálním agonistovi receptoru pro GLP‑1.

A vzpomínání to bylo vskutku stylové. Přednáškový sál luhačovického Společenského domu, kde se sympozium Sanofi v předvečer zahájení 49. diabetologických dnů konalo, byl díky historickým kulisám a kostýmům hostesek i zástupců Sanofi stylizován do secesní doby prvních desetiletí minulého století. Retro společenské oblečení a doplňky měli na sobě také sami přednášející, kterými byli profesoři Milan Kvapil, Martin Haluzík a Zdeněk Rušavý. Celé sympozium pak řídila z pozice předsedkyně prof. Terezie Pelikánová.

Od telecích slinivek k biotechnologiím

Historické milníky, které s objevem inzulinu a následnou výrobou a dalším vývojem souvisejí, připomněla v úvodní přednášce Mgr. Bohdana Kubešová ze společnosti Sanofi. I když byl diabetes jako onemocnění známý více než 3 500 let, vztah mezi slinivkou břišní a inzulinem byl objeven až v roce 1889 von Meringem a Minkowskim, což položilo nezbytný základ dalšího výzkumu. Samotný inzulin byl však objeven až za dlouhých třicet let poté. V roce 1921 Frederick Banting a Charles Best extrahují v univerzitních laboratořích torontské univerzity čistý inzulin z hovězího pankreatu. Následně svůj objev bezúplatně předali torontské univerzitě za pronájem laboratoří. Poté, co se prokázaly léčebné účinky inzulinu, poptávka po něm záhy velmi stoupala. Torontská univerzita už nestačila inzulin vyrábět, a proto přechází o rok později výroba inzulinu z univerzitní půdy do továren. Klíčovým momentem je rok 1923, kdy se německé společnosti Hoechst podaří získat kanadskou licenci na výrobu inzulinu a výroba tohoto převratného léku se přesouvá do Frankfurtu nad Mohanem. Začíná tak masová výroba léku, která umožní zachraňovat životy velkému množství pacientů a současně položí základy pro vznik novodobých farmaceutických společností. Po roce 1923 se výroba inzulinu neustále zdokonalovala a standardizovala, což přinášelo zvýšené nároky na výrobu a mělo také za následek, že většina konkurenčních firem v Německu od výroby vlastního inzulinu nakonec ustoupila. „Začátky průmyslové produkce inzulinu však připomínaly spíše řeznický provoz: manuálně se zpracovávaly chlazené slinivky jatečních zvířat, které byly postupně, díky stále se zvyšující poptávce, sváženy do Německa i z USA a Ruska,“ popisuje Mgr. Kubešová. V roce 1936 přechází Hoechst jako první na světě na čistší a pacienty lépe snášený krystalický inzulin. Jeho delší účinnost umožnila mj. pacientům snížit počet injekcí, nicméně prvořadá byla otázka lepší snášenlivosti a bezpečnosti.

Výroba inzulinu Hoechst, předchůdce dnešních inzulinů Sanofi, zůstala v německém Frankfurtu stále zachována. Na stejném místě jako ve dvacátých letech minulého století se u břehu řeky Mohan rozkládá Insulin City, supermoderní komplex připomínající „město ve městě“, kde dnes staré časy připomíná několik cihlových historických budov.

Od krystalického inzulinu až k dnešním moderním inzulinovým analogům však uběhla ještě dlouhá cesta. Dalším milníkem byl rok 1976, kdy Hoechst začíná vyrábět humánní inzulin pomocí enzymatického štěpení. V devadesátých letech pak přechází na biotechnologickou výrobu, která je rychlejší a šetrnější k životnímu prostředí. Po 76 letech tak nejsou k výrobě nutné slinivky zvířat a inzulin se vyrábí rekombinantní technologií z hluboce zmrazených geneticky modifikovaných bakterií E. coli. Stojí za připomenutí, že Sanofi získalo v průběhu času v oblasti diabetologie i několik prvenství: v roce 2000 uvedlo na trh první dlouhodobě působící inzulinový analog a v roce 2004 rychle působící inzulinový analog. Vývoj neprobíhal jen v oblasti výroby samotného inzulinu, ale týkal se také zdokonalování aplikačních forem. První experimenty s inzulinovou pumpou a inzulinovými pery sahají do 80. let minulého století a v roce 1984 to byla opět firma Hoechst, která vyvinula, ve spolupráci s firmou Disetronic, tehdy nejmenší inzulinovou pumpu.

Společnosti Sanofi však nežije jen vzpomínkami na minulost. Moderní nabídku pro diabetiky představuje portfolio humánních inzulinů a analog, všechny ve stejném předplněném peru SoloStar, a také lixisenatid – první prandiální agonista receptoru GLP‑1 podávaný jednou denně.

Lixisenatid, nový agonista receptoru pro GLP‑1

A právě s vlastnostmi a účinky nového zástupce GLP‑1 receptorových agonistů seznámil posluchače prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Lixisenatid (Lyxumia), který podle míry vlivu na vyprazdňování žaludku a ovlivnění glykémie nalačno a po jídle řadíme k prandiálním agonistům GLP‑1 receptorů, disponuje unikátními farmakologickými vlastnostmi. Ty vyplývají ze struktury podobné exendinu‑4 a přibližně 50% homologii s nativním GLP‑1. Díky své struktuře má větší odolnost vůči proteolýze DPP‑4, než má nativní GLP‑1, což vede k jeho déle trvajícímu účinku. K tomu přispívá také čtyřikrát větší afinita ke GLP‑1 receptoru než u nativního GLP‑1, což v souhrnu umožňuje dávkování jednou denně. Plazmatický poločas se udává mezi 1,5 až 4,5 hodinami.

Lixisenatid příznivě ovlivňuje procesy glukózového metabolismu a regulaci tělesné hmotnosti. Působí na úrovni Langerhansových ostrůvků (stimulace sekrece inzulinu a potlačení sekrece glukagonu), žaludku (významné zpomalení jeho evakuace) a CNS (snížení příjmu potravy). V preklinických studiích byla prokázána také stimulace proliferace beta‑buněk a ochrana beta‑buněk před jejich apoptózou, současně se potvrdilo, že lixisenatid zlepšuje i samotnou funkci beta‑buněk. Zjednodušeně lze říci, že nové antidiabetikum ovlivňuje všechny tři základní faktory regulující postprandiální glykémii – sekreci inzulinu, glukagonu a vyprazdňování žaludku. Sekrece inzulinu je glukózodependentní, takže pokud se díky zpomalování vyprazdňování žaludku glykémie příliš nezvyšuje, je sekrece inzulinu relativně nižší než v případě, kdy je glykémie vysoká. Zvýšení inzulinové sekrece je tak více patrné v postprandiálním stavu než při hodnocení nalačno. „Nicméně platí, že lixisenatid zvyšuje první i druhou fázi inzulinové sekrece po intravenózním podání glukózy u pacientů s diabetem 2. typu a v závislosti na dávce dále snižuje postprandiální sekreci glukagonu, a to přibližně o 40 až 50 %,“ vypočítává prof. Haluzík. Účinek na vyprazdňování žaludku je po podání lixisenatidu výrazný, čímž se odlišuje od non‑prandiálních agonistů GLP‑1, u nichž tento efekt tak velký není. Je to způsobeno tím, že non‑prandiální dlouhodobě působící agonisté GLP‑1 mají časem ustálenější hladinu, a tudíž při jejich podání dochází rychle k tachyfilaxi, vymizení účinku léku na zpomalování vyprazdňování žaludku při jeho opakovaném podání. U prandiálních agonistů GLP‑1 dochází k většímu kolísání jejich hladiny, a proto k tachyfilaxi nedochází. Výsledkem velkého zpomalení evakuace žaludku je výrazný účinek na postprandiální glykémii.

Srovnání účinků lixisenatidu s liraglutidem

Existují již i první výsledky srovnávací studie farmakodynamických účinků lixisenatidu s liraglutidem. Byli do ní zařazeni pacienti s diabetem 2. typu (n = 148, nedostatečně kompenzovaní MET, HbA1c 6,5–9 % DCCT) a primárním cílem bylo hodnocení změny postprandiální glykémie po standardizovaném jídle (snídaně) ve 28. dni. Oba léky byly titrovány na standardní udržovací dávku (lixisenatid 20 μg; liraglutid 1,8 mg). Z výsledků vyplývá, že po čtyřech týdnech sledování byla postprandiální glykémie výrazně snížena ve skupině s lixisenatidem – hodnoceno jako snížení plochy pod křivkou (lixisenatid o 129 %, liraglutid o 41 %) – v porovnání s baseline. Prandiální agonisté se tak nabízejí jako logická možnost do kombinace s dlouhodobě působícími bazálními analogy inzulinu, která ovlivňují především glykémii nalačno. „Jsem rád, že na trh přichází nová molekula, která stojí na pomezí mezi exenatidem podávaným dvakrát denně a liraglutidem a vhodně doplní naše terapeutické možnosti,“ uzavírá prof. Haluzík s tím, že snad už nebude trvat dlouho a na trhu bude k dispozici pero, které by umožnilo kombinované podání inzulinu s analogem GLP‑1 v jednom kroku.

Je dobré připomenout, že postprandiální glykémie je nezávislým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění i pro smrt z kardiovaskulárních příčin. Znalost postprandiální glykémie je nezbytná pro správnou volbu terapie. U pacientů špatně kompenzovaných je upřednostněna léčba, která sníží zejména glykémii nalačno, ale u pacientů, kteří jsou relativně dobře kompenzovaní (podle glykovaného hemoglobinu), je k dalšímu zlepšení nutné intervenovat i postprandiální glykémii.

Klinické zkušenosti s kombinací lixisenatidu a bazálního inzulinu

V další přednášce se prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole zaměřil na podrobnější popis výsledků tří studií z robustního klinického programu GetGoal; a to konkrétně studie GetGoal‑L, GetGoal‑L Asia a GetGoal‑Duo 1, kde byl lixisenatid přidán k léčbě bazálním inzulinem. Kombinační terapie bazálním inzulinem a prandiálním GLP‑1 agonistou může být výhodná pro jejich vzájemný komplementární účinek. Bazální inzulin ovlivní glykémie nalačno tím, že sníží produkci glukózy játry, která je u pacientů s diabetem 2. typu zvýšena, a k tomu komplementárně působící prandiální GLP‑1 agonista zlepší funkce beta‑buněk (inzulin) a alfa‑buněk (glukagon) a zpomalí evakuaci žaludku, čímž bude optimálně zajištěna jak kontrola glykémie nalačno, tak postprandiální glykémie.

Ve studii GetGoal‑L se medikace skládala z metfominu (+/−), inzulinu glargin a lixisenatidu vs. placebo. V GetGoal‑L Asia byla léčba podobná, jen metformin byl nahrazen sulfonylureou. Studie GetGoal‑Duo 1 zahrnovala inzulin‑naivní pacienty užívající lixisenatid, kterým byl titrován inzulin glargin a současně užívali perorální antidiabetikum (metformin, TZD). Ve všech třech studiích, kterých se celkem účastnilo 1 250 diabetiků 2. typu, došlo za 24 týdnů léčby k podobnému signifikantnímu poklesu HbA1c o 0,7 až 0,8 % dle DCCT. Výrazně poklesly hodnoty postprandiální glykémie o 3 až 8 mmol/l a příznivě byla ovlivněna i hmotnost (pokles ve studii GetGoal‑L o 1,8 kg). Lixisenatid v dávce 20 μg jednou denně byl obecně dobře tolerován. V porovnání s exenatidem v dávce 10 μg dvakrát denně (GetGoal‑X) byla léčba spojena s menším výskytem hypoglykémií a lepší gastrointestinální snášenlivostí při srovnatelném ovlivnění HbA1c a hmotnosti. Prof. Kvapil zdůraznil, že při užívání lixisenatidu byla zaznamenána jen nízká úroveň nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt a s trváním léčby dále klesaly. V současnosti probíhá nábor pacientů do studie GetGoal‑Duo 2, která bude zkoumat účinnost a bezpečnost lixisenatidu ve srovnání s inzulinem glulisin přidaným k léčbě bazálním inzulinem glargin (+/− metformin).

„Bylo zjištěno také to, že lixisenatid ve srovnání s jinými analogy GLP‑1 nezvyšuje tepovou frekvenci, dokonce ji může i snižovat,“ uvedl prof. Kvapil. Zda působení analog GLP‑1 na tepovou frekvenci může nějakým způsobem ovlivňovat klinické výsledky pacientů z dlouhodobějšího hlediska, by měly objasnit až výsledky velkých klinických studií s inkretiny, které jsou zaměřeny na KV morbiditu a mortalitu a nyní se blíží do finále.

Zdroj: Medical Tribune