Diabetes mellitus ve vztahu k onemocnění ledvin

Souhrn

Diabetická nefropatie je ve své čisté podobě typickou komplikací zejména u pacientů s diabetem 1. typu. Hlavní etiologickým činitelem je hyperglykémie, hlavním akcelerujícím faktorem je hypertenze. Klinický význam mají dvě stadia – incipientní (pozitivní mikroalbuminurie 30–300 mg/24 h, glomerulární filtrace v normálním rozmezí) a manifestní diabetická nefropatie. Ve stadiu incipientní nefropatie lze terapeutickou intervencí u většiny nemocných zastavit vývoj, a zabránit tak přechodu do stadií pokročilých, vedoucích k nezvratnému selhání ledvin. Zásadní význam mají kompenzace diabetu, léčba hypertenze a zejména použití léků ovlivňujících systém renin‑angiotensin. Ve fázi manifestní diabetické nefropatie je již přítomná proteinurie zjistitelná při běžném biochemickém vyšetření moči. Společně se zvyšující se proteinurií klesá progresivně glomerulární filtrace. U neintervenovaného pacienta se objeví renální insuficience již za 5–8 let po manifestaci proteinurie. Terapie, v níž je nejdůležitějším prvkem snižování krevního tlaku, dokáže zpomalit rychlost úbytku glomerulární filtrace na polovinu, takže se renální insuficience vyvine asi za 15 let. Ve fázi proteinurické již těsná kompenzace diabetu nemá velký přínos. Protože etiologicky může dojít k poškození funkce ledvin u pacientů s diabetem i z jiných důvodů, používá se v poslední době obecný termín „diabetické onemocnění ledvin“.

Klíčová slova: diabetes mellitus / onemocnění ledvin / nefropatie / hyperglykémie / selhání ledvin

Summary

Pure diabetic nephropathy is a typical complication namely of type 1 diabetes, its crucial etiologic factor being hyperglycemia, the most prominent accelerating factor being hypertension. Two stages of diabetic nephropathy are important clinically – incipient (positive microalbuminuria 30-300 mg/24 hours, normal glomerular filtration) and manifest diabetic nephropathy. Therapeutic interventions during the stage of incipient nephropathy make it possible in most patients to halt the disease progression and to prevent the development of advanced stages of nephropathy leading to an inevitable renal failure. Compensation of diabetes, hypertension treatment and especially the use of medications influencing the renin-angiotensin system are of utmost importance. Manifest diabetic nephropathy is already characterized by proteinuria detectable during routine biochemical urine analysis. As the proteinuria increases, glomerular filtration diminishes progressively. Renal insufficiency develops as early as 5-8 years after the detection of proteinuria in untreated patients. Therapy based on blood pressure control makes it possible to slow the speed of glomerular filtration decrease by one half so that renal insufficiency does not develop before some 15 years elapse. Tight diabetes control looses its effectiveness at the proteinuric stage, however. Since renal dysfunction can occur in diabetics even for other reasons than just diabetic nephropathy, the general term “diabetic kidney disease” has been used lately. Key words: diabetes mellitus / kidney disease / nephropathy / hyperglycemia / renal failure

Úvod

U nemocných s diabetem se může vyvinout poškození ledvin typicky jako důsledek diabetické nefropatie nebo jako důsledek celé řady dalších patologických stavů, jež mohou, ale nemusejí s diabetem souviset. Většinou je těžké etiologicky odlišit jednotlivé příčiny, proto se v poslední době užívá termín „diabetické onemocnění ledvin“, jehož podjednotkou je „čistá“ diabetické neuropatie. Podle statistik jsou nemocní s diabetem druhou (v některých statistikách i první) nejčastější skupinou mezi pacienty léčenými hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Hlavním, počátečním a velmi důležitým příznakem počínající diabetické nefropatie je zvýšení albuminurie či proteinurie. Avšak diabetická nefropatie jako typická, specifická definovaná komplikace diabetu (jako typický důsledek hyperglykémie) není příčinou selhání ledvin u všech nemocných s diabetem, pozitivní mikroalbuminurie nebo proteinurie nemusí být vždy příznakem diabetické nefropatie a pacient s diabetem se může dostat do stadia selhání renálních funkcí i bez předchozího nálezu albuminurie či proteinurie.

Diabetická nefropatie

Diabetická nefropatie je specifická komplikace diabetu, to znamená, že její vznik je vázán na základní příznak diabetu – přítomnost hyperglykémie, která vede k celé řadě metabolických změn, jež pak ústí ve změny klinické. Diabetická nefropatie jako základní, pro diabetes specifická komplikace – ať je jakkoli (správně) zdůrazňován význam hypertenze – nemůže vznikat a existovat bez přítomnosti diabetu, tedy hyperglykémie. Právě proto byla jednotlivá stadia vývoje precizně popsána a identifikována Mogensenem u diabetu 1. typu. Rozdělení se užívá dodnes, i když, jak se v poslední době ukazuje, je spíše vhodnou didaktickou pomůckou než definicí aplikovatelnou u každého pacienta s diabetem a přítomností albuminurie/ proteinurie či renální insuficience. Pro manifestující se diabetickou nefropatii je charakteristická přítomnost albuminu/bílkoviny v moči, hypertenze a progresivní úbytek funkce ledvin. K diferenciaci diabetické nefropatie slouží albuminurie/proteinurie, případně glomerulární filtrace (GF), na základě jejichž vyšetření rozlišujeme jednotlivá klinická stadia diabetické nefropatie:

1. Stadium funkčních změn, nazývané též stadium hyperfunkčně‑hypertrofické. Je charakterizováno vzestupem GF o 25–50 % nad normu.

2. Latentní stadium, s normální hodnotou GF a fyziologickým nálezem v moči. Albuminurie je normální.

3. Stadium incipientní, je charakterizováno mikroalbuminurií v rozmezí 30–300 mg/24 h. Často již bývá přítomna hypertenze, jsou známky ostatních diabetických mikrovaskulárních komplikací (především retinopatie). Pozitivní mikroalbuminurie je považována za rizikové znamení aterosklerotických komplikací, proto, zejména u pacientů s diabetem 2. typu, jsou často přítomny projevy kardiovaskulárních komplikací. V době přechodu do dalšího stadia je GF na dolní hranici normy. Zejména pro pacienty s diabetem 1. typu je důležité, že se zvyšující se mikroalbuminurií souběžně klesá GF v rozmezí intervalu, považovaného za normální. V tomto stadiu tak vystupuje do popředí kontinuální charakter vývoje diabetické nefropatie. Hranice, které vymezují jednotlivá klinická stadia, jsou tedy stanoveny arbitrárně (byť opodstatněně), proces ale běží kontinuálně – zprvu klesá GF a zvyšuje se albuminurie/proteinurie, která se při pokročilé redukci GF snižuje (obr. 1).

Důležitá je skutečnost, že při zachycení tohoto stadia lze u většiny nemocných terapeutickou intervencí zastavit vývoj, a zabránit tak přechodu do stadií pokročilých, vedoucích k nezvratnému selhání ledvin. Zásadní důležitost má kompenzace diabetu, léčba hypertenze a zejména použití léků ovlivňujících systém renin‑angiotensin.

4. Stadium manifestní, pro nějž je typická již přítomnost proteinurie > 0,3 g/24 h, zprvu ještě s normální hodnotou glomerulární filtrace, ale později s různým stupněm renální insuficience, nejčastěji s hypertenzí a nálezem dalších mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Téměř u poloviny pacientů se rozvine nefrotický syndrom. U neintervenovaného pacienta se objeví renální insuficience již za 5–8 let po manifestaci proteinurie. Nejintenzivnější terapie, v níž je nejdůležitějším prvkem snižování krevního tlaku, dokáže zpomalit rychlost úbytku glomerulární filtrace na polovinu, takže se renální insuficience vyvine asi za 15 let. Ve fázi proteinurické těsná kompenzace diabetu velký přínos již nemá.

5. Stadium selhání ledvin s nutností náhrady funkce ledvin či transplantací. Klinicky se velmi dobře můžeme orientovat podle vyšetření albuminurie či proteinurie (obr. 2).

Pro prevenci rozvoje selhání ledvin je klíčové rozpoznání incipientní diabetické nefropatie a včasná intervence.

Další onemocnění ledvin u diabetu

U nemocných s diabetem se může vyvinout renální selhání jako důsledek typické diabetické nefropatie, stejně jako důsledek jiných komplikujících stavů (glomerulonefritida, nefroskleróza, chronická intersticiální nefritida apod.), z čehož vyplývá, že je nutno u nemocných vždy kontrolovat nejen nález v moči, ale také funkci ledvin. U osob vyšších věkových skupin je ve vysokém procentu případů přítomna proteinurie, aniž by všichni nutně museli být diabetiky. Průměrná prevalence proteinurie je v běžné populaci (někdy zahrnována společně s mikroalbuminurií) nad 50 let okolo 5–10 %. Osoba s diabetem a proteinurií tedy nemusí mít jednoznačně také diabetickou nefropatii, může jít dokonce i o náhodnou koincidenci dvou onemocnění. Z dostupných údajů lze odhadnout, že u 2–3 % pacientů s diabetem, kteří mají proteinurii, je přítomna glomerulonefritida, a přibližně u 11 % pacientů, kteří mají diabetes s proteinurií, bude příčinou tohoto nálezu chronická intersticiální nefritida. Znamená to, že každý desátý či devátý pacient s diabetem, u něhož je tzv. diagnostikována diabetická nefropatie, protože má proteinurii, ve skutečnosti diabetickou nefropatií netrpí a příčinou je jiné onemocnění ledvin. Současně při takto vysoké prevalenci musí mít část pacientů s proteinurií a diabetem koincidující diabetickou nefropatii a jiné onemocnění. V takovémto případě je velmi obtížné rozhodnout, které nemoci jsou z hlediska postižení ledvinných funkcí významnější (obr. 3).

Diferenciálně diagnosticky připadají jako příčiny proteinurie u pacientů s diabetem vedle základní nemoci v úvahu zejména vaskulární nefropatie, glomerulonefritida, chronická intersticiální nefritida. Pro rozlišení etiologie proteinurie u pacienta s diabetem na klinické úrovni může pomoci řada anamnestických a klinických údajů. Společně s manifestní diabetickou nefropatií jsou přítomny obvykle i další komplikace diabetu, ať již specifické, či nespecifické; pravidelně bývá přítomno zvýšení krevního tlaku. Diabetická nefropatie se rozvíjí do stadia proteinurického po řadu let, proto proteinurie je známkou již pokročilého poškození ledvin, tzn. naprostá většina těchto pacientů má i retinopatii, neuropatii i jiné mikrovaskulární a samozřejmě také makrovaskulární komplikace. Pokud je pacient bez známek ostatních komplikací, ale má proteinurii a diabetes, měl by být vyšetřen nejen diabetologem, ale také nefrologem. Proti přítomnosti diabetické nefropatie jako etiologického činitele zjištěné proteinurie svědčí následující zjištění a příznaky: // k deterioraci funkce ledvin dochází velmi rychle (již v okamžiku, kdy nejsou přítomny mikrovaskulární komplikace); // je významný nález v močovém sedimentu; // poškození funkce ledvin, resp. proteinurie se objevují časně (během prvních let) po diagnóze (týká se to zejména diabetu 1. typu, neboť u diabetika 2. typu může nemoc trvat v době diagnózy již déle než 5–8 let); // snížení GF se objeví bez předchozí fáze albuminurie popř. proteinurie. I pacient s diabetem může mít tedy proteinurii či selhání ledvin etiologicky nesouvisející s jeho nemocí, přičemž stanovit správně etiologii není jednoduché a někdy ani možné. Tato skutečnost implikuje tendenci k souhrnnému pojmenování onemocnění ledvin u pacientů s diabetem bez ohledu na etiologii – diabetické onemocnění ledvin. Přesto stále platí, že existuje typická diabetická nefropatie, a ještě více platí, že pouze ve fázi mikroalbuminurické je možné progresivní poškození glomerulů zastavit. Pro kliniku je proto třeba vyvodit, že vyšetřování mikroalbuminurie/albuminurie je jedním z klíčových vyšetření u pacientů s diabetem 1. typu a u většiny pacientů s diabetem 2. typu.

Léčba diabetické nefropatie

Léčba manifestní diabetické nefropatie je v současnosti celkem zřejmá a poměrně účinná. Prvořadým cílem léčebných snah je uchování glomerulární filtrace. Úspěšnost léčby lze hodnotit pomocí závažnosti proteinurie. Ta poměrně těsně koreluje s velikostí glomerulární filtrace. Hodnotou či objemem proteinurie se tedy můžeme orientačně řídit při běžném posuzování efektivity zavedené léčby. U nemocného s diabetem 1. typu a nálezem mikroalbuminurie jsou léčbou volby těsná kompenzace a inhibitory ACE (nejsou‑li snášeny, pak blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, sartany). Cílem je vedle normoglykémie dosažení co nejnižšího krevního tlaku, který pacient bezpečně toleruje. Za základní postup, který má rozhodující vliv na progresi manifestní diabetické nefropatie, považujeme v současnosti snižování krevního tlaku. Cílem je snížení krevního tlaku pod 130/80 mm Hg. Vše nasvědčuje tomu, že v léčbě diabetické nefropatie jsou nejúčinnější inhibitory ACE a sartany, nicméně z hlediska účinnosti u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií je nejvíce důkazů pro sartany, jak dokládají studie RENAAL či IDNT. Význam těsné kompenzace diabetu pro zpomalení progrese poškození ledvin ve fázi manifestní nefropatie je sporný, nicméně s ohledem na přítomnost dalších specifických komplikací je udržení dobré kompenzace diabetu jistě žádoucí. Údaje o přínosu léčby hypolipidemiky jsou nejednoznačné, což zřejmě souvisí s různou etiologií nefropatie u pacientů s diabetem.

Léčba diabetes mellitus jako prevence renálního poškození

Podle některých studií lze uzavřít, že významný preventivní vliv na riziko vzniku a progrese poškození ledvin u pacientů s diabetem má z perorálních antidiabetik gliclazid MR (studie ADVANCE), snížení rizika vzniku albuminurie bylo prokázáno pro perindopril (studie ADVANCE), ramipril (studie HOPE a BENEDICT), velmi dobré výsledky byly dosaženy s telmisartanem. Pro léčbu diabetu ve fázi renálního selhávání je třeba zohlednit farmakokinetiku jednotlivých léčiv a povolené indikace podle SPC. Metformin je povolen u renální insuficience lehkého stupně. Z derivátů sulfonylurey je povoleno užívání gliquidonu i u pacientů s těžkou renální insuficiencí, gliclazidu u pacientů se středně závažnou renální insuficiencí. Za velmi nebezpečný lék u nemocných s redukcí renálních funkcí je považován glibenclamid. Repaglinid je možno aplikovat u pacientů se závažným stupněm renální insuficience, stejně jako pioglitazon. Při léčbě inzulinem je nutno obvykle jeho dávku redukovat u osob s těžkou renální insuficiencí. Novější léky, gliptiny, mají různá omezení. Sitagliptin je možné podat bez redukce dávky u pacientů s lehkou renální insuficiencí (stejně jako metformin), při závažnější redukci renální funkce je pak nutno dávku redukovat. Podobně je tomu u vildagliptinu a saxagliptinu, linagliptin lze podat bez redukce dávky i pacientům v pokročilejší fázi renálního selhání. Pouze sitagliptin je povolen u pacientů zařazených do hemodialyzačního léčení. Exenatid a liraglutid je možno aplikovat bez redukce dávky i ve fázi lehkého renálního poškození.

Závěr

Manifestní diabetická nefropatie vzniká primárně jako důsledek hyperglykémie na terénu genetické predispozice. Její progrese do renálního selhání je v prvé řadě determinována výškou krevního tlaku. Účinná léčba snižuje rychlost úbytku ledvinných funkcí na polovinu. Lékem první volby jsou blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II a inhibitory ACE. Pro snížení incidence renálního selhání, resp. manifestní diabetické nefropatie je nutná včasná diagnostika incipientní diabetické nefropatie (mikroalbuminurie). Až u 10 % pacientů s diabetem a proteinurií je příčina proteinurie jiná než diabetická nefropatie. Diabetolog musí u nemocných s příznaky diabetického onemocnění ledvin zvládnout léčbu hyperglykémie, léčbu hypertenze, léčbu dyslipidémie, prevenci a léčbu obezity, prevenci a aktivní depistáž ischemické choroby srdeční, prevenci a aktivní depistáž ischemické choroby dolních končetin, aktivní depistáž nefropatie a léčbu jejích nekomplikovaných forem. Konzultace nefrologa je vhodná vždy při pochybnostech o etiologii proteinurie, resp. poškození renální funkce, a nutná u každého pacienta při zvýšení kreatininu nad 150–200 μmol/l. Stávající možnosti medicíny umožňují u většiny pacientů předejít poškození ledvin, a pokud se již vyvine, pak umožňují progresi poškození výrazně omezit. Tyto možnosti lze využít pouze tehdy, je‑li na vysoké riziko diabetické nefropatie, resp. diabetického onemocnění ledvin pomýšleno.

Literatura

1. Coca SG, Ismail‑Beigi F, et al. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta‑analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

2. Vejakama P, Thakkinstian A, et al. Reno‑protective effects of renin‑angiotensin system blockade in type 2 diabetic patients: a systematic review and network meta‑analysis. Diabetologia 2012;55:566–578.

3. Hemmingsen B, Lund SS, et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta‑analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. Br Med J 2011;343:d6898.

4. Rayner HC, Hollingworth L, Higgins R, Dodds S. Systematic kidney disease management in a population with diabetes mellitus: turning the tide of kidney failure. Br Med J Qual Saf 2011;20:903–910.

5. Blacklock CL, Hirst JA, et al. Evidence for a dose effect of renin‑angiotensin system inhibition on progression of microalbuminuria in type 2 diabetes: a meta‑analysis. Diabet Med 2011;28:1182–1187.

6. Anothaisintawee T, Rattanasiri S, et al. Prevalence of chronic kidney disease: a systematic review and meta‑analysis. Clin Nephrol 2009;71:244–254.

7. Ravera M, Re M, Weiss U, et al. Emerging therapeutic strategies in diabetic nephropathy. J Nephrol 2007;20(Suppl 12):S23–32.

8. Keane WF, Lyle PA; Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II receptor Antagonist Losartan study. Recent advances in management of type 2 diabetes and nephropathy: lessons from the RENAAL study. Am J Kidney Dis 2003;41 (3 Suppl 1):S22–25.

9. Ichinose K, Kawasaki E, Eguchi K. Recent advancement of understanding pathogenesis of type 1 diabetes and potential relevance to diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2007; 27:554–564.

10. Venkat KK. Proteinuria and microalbuminuria in adults: significance, evaluation, and treatment. South Med J 2004;97: 969–979.

11. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983;32(Suppl 2):64–78.

Zdroj: Medicína po promoci