Diabetes mellitus, ledviny a hypertenze

SOUHRN

Diabetická nefropatie je v současnosti ve vyspělých zemích nejčastější příčinou vzniku terminálního selhání ledvin. Zvýšení albuminurie u diabetiků předchází vývoj manifestní diabetické nefropatie a je také nejdůležitějším prediktorem kardiovaskulární mortality a morbidity. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a antagonisté receptorů AT₁ pro angiotensin II (blokátory AT₁) snižují albuminurii a zpomalují progresi chronické renální insuficience. Navzdory této léčbě dochází u většiny pacientů k rozvoji selhání ledvin, pokud dříve nezemřou na kardiovaskulární onemocnění. Léčba kombinací inhibitorů ACE a blokátorů AT₁ nepřináší výrazně větší antiproteinurický účinek než monoterapie inhibitorem ACE.

Klíčová slova: diabetes mellitus | diabetická nefropatie | hypertenze | inhibitory ACE | blokátory AT₁

SUMMARY

Diabetic nephropathy is currently the most common cause of terminal renal failure in advanced countries. Increasing albuminuria in diabetic patients precedes manifest diabetic nephropathy development and is also the most important predictor of cardiovascular mortality/morbidity. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and antagonists of angiotensin II type AT₁ (AT₁ blockers) reduce and slow down the progression of albuminuria chronic renal insufficiency. Despite this treatment, the development of terminal renal failure occurs in the most patients in so far as they do not die earlier from a cardiovascular disease. The combination of ACE inhibitors and AT₁ blockers is unlikely to have a greater antiproteinuric effect than monotherapy with ACE inhibitor.

Key words: diabetes mellitus | diabetic nephropathy | hypertension | ACE inhibitors | AT₁ blockers

Mezi diabetes mellitus (DM), arteriální hypertenzí a ledvinami existují vzájemné vztahy. Diabetici s hypertenzí¹ trpí často také centrální obezitou,² metabolickým syndromem³ a dyslipidémií.

DIABETES MELLITUS A LEDVINY

Přítomnost bílkoviny v moči u pacientů s DM byla poprvé zjištěna na konci 18. století. Ve 30. letech 19. století Kimmelstiel s Wilsonem popsali nodulární glomerulosklerózu u diabetiků s proteinurií a hypertenzí.⁴ V 50. letech minulého století bylo prokázáno, že postižení ledvin nalezené přibližně u 50 % pacientů s DM trvajícím déle než 20 let patří mezi nejčastější komplikace DM. Diabetická nefropatie je chronické progredující onemocnění ledvin, které se projevuje narůstajícím vylučováním albuminu močí (tab. 1),

zvyšováním TK a postupným snižováním filtrační funkce ledvin, které může vyústit až v chronické selhání ledvin. Diabetická nefropatie je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem. V současnosti je diabetická nefropatie v Evropě i v USA nejčastější příčinou chronického nezvratného selhání ledvin5 vyžadujícího léčbu hemodialýzou.

Výskyt diabetické nefropatie, posuzovaný v epidemiologických studiích na základě opakovaného průkazu zvýšené albuminurie/proteinurie močovým testačním proužkem, byl zjištěn u 25–45 % pacientů s DM 1. typu. Dosud není zřejmé, proč přibližně u poloviny pacientů s DM 1. typu nedochází k rozvoji diabetické nefropatie. U pacientů s DM 2. typu se epidemiologická data o výskytu diabetické nefropatie dříve pohybovala v rozmezí 3–16 %. Podhodnocení reálné prevalence diabetické nefropatie mohlo souviset se skutečností, že pacienti s DM 2. typu často umírají na jiná onemocnění dříve, než dojde k rozvoji manifestní diabetické nefropatie. Dnes se předpokládá 35% prevalence diabetické nefropatie u pacientů s oběma typy DM.

Patogeneze diabetické nefropatie není dosud jasná. U geneticky predisponovaných jedinců se zřejmě uplatňují metabolické mediátory (transformující růstový faktor β1, růstový hormon, vaskulární endoteliální růstový faktor) nebo hemodynamické vlivy (lokální nebo cirkulující angiotensin II), případně jejich kombinace.

MORFOLOGICKÉ ZMĚNY PŘI DIABETICKÉ NEFROPATII

Velikost ledvin při stanovení diagnózy diabetické nefropatie bývá normální, nebo dokonce v počátečních stadiích zvětšená⁶ ve srovnání s ostatními chronickými nemocemi ledvin ve stadiu renální insuficience či selhání (výjimkou je amyloidóza ledvin a polycystické postižení ledvin).

Ve vzorku ledviny získaném renální biopsií a vyšetřeném pomocí světelné a elektronové mikroskopie jsou přítomny tři hlavní změny glomerulů: a) expanze mesangia, b) ztluštění glomerulární bazální membrány a c) glomeruloskleróza. Nejčasnější morfologickou abnormalitou u diabetické nefropatie je ztluštění bazální membrány glomerulů a expanze mesangia z nahromadění extracelulární matrix. Za klíčovou změnu přímo navozenou hyperglykémií je považována mes angiální expanze. Její příčinou je buď zvýšená produkce matrix, nebo glykosylace jejích proteinů. Na intrarenálním cévním systému ledvin jsou detekovatelné známky arteriosklerózy. Difuzní nebo nodulární glomeruloskleróza spolu s tubulointersticiální fibrózou a arteriolosklerózou vedou k postupnému zániku glomerulů.

Vývojová stadia diabetické nefropatie jsou zřetelněji vyjádřena u DM 1. typu (tab. 2):

1. Glomerulární hypertrofie a hyperfiltrace je přítomna již v době stanovení diagnózy DM. Je pro ni charakteristická zvětšená velikost ledvin, vyšší hodnota glomerulární filtrace (GF) a zvýšené vylučování albuminu močí. Téměř u všech pacientů se albuminurie po zahájení léčby inzulinem vrací do normálních hodnot. Stejně klesá i GF, přestože u jedné třetiny nemocných zůstává zvýšená.

2. Latentní stadium trvá v závislosti na metabolické kompenzaci 2–5 let, je klinicky němé a je charakterizováno pouze mikroskopickými změnami v ledvinách.

3. Incipientní diabetická nefropatie se objevuje přibližně po 10 letech od stanovení diagnózy DM. Typickým nálezem je trvalá přítomnost zvýšené albuminurie v moči sebrané za určité časové období nebo v jednorázovém ranním vzorku. Někdy je průkazná již mezi 1. a 5. rokem trvání DM. Vylučování albuminu močí narůstá s dobou trvání DM – prevalence zvýšené albuminurie po 15–20 letech dosahuje přibližně 25 % a po 30 letech až 40–50 %. U 30 % jedinců s incipientní diabetickou nefropatií se může zvýšená albuminurie vrátit do normálních hodnot a pouze u 20 % progreduje v průběhu 5–9 let do proteinurie. Zbývající polovina pacientů má stacionární hodnotu zvýšené albuminurie a onemocnění u nich nepřechází do vyššího stadia diabetické nefropatie.

4. Manifestní diabetická nefropatie se rozvíjí po 15–20 letech trvání DM a projevuje se albuminurií s hodnotami > 300 mg/24 h nebo proteinurií prokazatelnou běžnými testy (> 0,5 g/24 h). Množství bílkoviny v moči obvykle narůstá a přesahuje do nefrotického rozmezí proteinurie (> 3,5 g/24 h). Erytrocyturie nepatří do typického obrazu manifestní diabetické nefropatie. Sérová koncentrace kreatininu je ve fyziologickém rozmezí, ale bez léčby GF klesá přibližně o 1 ml/min/měsíc (0,2 ml/s/rok), což představuje od začátku proteinurie dobu 8–10 roků do rozvoje chronického terminálního selhání ledvin. V této době je již hypertenze přítomna u všech nemocných společně s dalšími pozdními komplikacemi DM – retinopatií a neuropatií. Často je diagnostikován syndrom diabetické nohy a aterosklerotické srdeční či mozkové komplikace.

5. Renální insuficience vzniká po 20 letech trvání DM. Dochází k vzestupu sérové koncentrace kreatininu, k poklesu hodnoty GF o 50–70 % a k rozvoji metabolické acidózy, anémie, hypokalcémie a hyperfosfatémie. Zhoršuje se kompenzace DM, dochází ke zvýšení tvorby produktů pokročilé glykace (AGEs), které společně s hypertenzí a dyslipidémií urychlují rozvoj pozdních komplikací DM.

Průběh diabetické nefropatie u pacientů s DM 2. typu vykazuje některé odlišnosti. U velkého počtu nemocných (až 40 %) je již při zjištění DM přítomna trvalá zvýšená albuminurie, která často přetrvává i při dobré kompenzaci DM. U jedné třetiny jedinců se zvýšenou albuminurií dochází do pěti let k progresi do proteinurie. Dalším důležitým rozdílem mezi oběma typy DM je vysoká prevalence hypertenze. Zvýšená albuminurie ohrožuje nemocné s DM 1. typu progresí diabetické nefropatie, pacienty s DM 2. typu ještě navíc vznikem KV komplikací. Nemocné s DM 1. typu se zvýšenou albuminurií a všechny pacienty s DM 2. typu považujeme automaticky za osoby s vysokým KV rizikem.

Léčba diabetické nefropatie ve 3.–4. stadiu se soustřeďuje na kompenzaci DM a na kontrolu krevního tlaku (TK). Dosažení cílového TK 130/80 mm Hg je důležité pro zpomalení rozvoje všech pozdních komplikací DM. Lékem první volby u DM jsou inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a antagonisté receptorů AT₁ pro angiotensin II (blokátory AT₁). Součástí farmakoterapie musí být antiagregancia a hypolipidemika. Antiagregační léčba kyselinou acetylsalicylovou ireverzibilní blokádou cyklooxygenázy vede k poklesu tvorby tromboxanu A a tím přispívá ke snížení rizika vzniku makrovaskulárních komplikací DM. Hypolipidemická léčba upravuje častou poruchu tukového metabolismu. Statiny navíc působí antiagregačně, snižují proliferaci hladkého svalstva cévní stěny a mohou vést k poklesu albuminurie a proteinurie.

Léčebná opatření v 5. stadiu diabetické nefropatie vyžadují spolupráci nefrologa a diabetologa. Kromě metabolické kompenzace a kontroly hypertenze jde o ovlivnění renálně specifických rizikových faktorů, a to jak progrese nefropatie, tak i KV onemocnění – anémie, dyslipidémie, metabolické acidózy, poruchy kalciofosfátového metabolismu. Vhodné je snížení příjmu bílkovin ve stravě na 0,6–0,8 g/kg/den s případným podáním ketoanalog esenciálních aminokyselin; většinou je také potřebná suplementace vápníku a natrium bikarbonátu k ovlivnění metabolické acidózy. Při vzestupu sérové koncentrace kreatininu nad 300–400 μmol/l je nutná příprava na dialyzační léčbu (vakcinace proti virové hepatitidě B, cévní přístup pro hemodialýzu nebo zavedení peritoneálního katétru pro kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu). Při diabetické nefropatii u pacienta s DM 1. typu (hodnota C-peptidu měřená bazálně i po stimulaci je nižší než 0,01 nmol/l) bez výraznějších komplikací se zvažuje indikace kombinované transplantace pankreatu a ledviny nebo izolované transplantace ledviny.

Doporučené léčebné postupy u manifestní diabetické nefropatie jsou zaměřeny nejen na zpomalení progrese renální insuficience, ale také na snížení vysoké KV morbidity a mortality. Diabetická nefropatie je dnes v západní a střední Evropě (včetně ČR) i v USA nejčastější příčinou chronického selhání ledvin. Diabetici (převážně s DM 2. typu) dnes představují 30–50 % všech pacientů léčených hemodialýzou. Příčinou terminálního selhání ledvin je u větší části nemocných diabetická nefropatie, u menší části ischemická nefropatie a hypertenzní nefroskleróza. Dialyzovaní diabetici dosahují ve srovnání s nediabetiky v dialyzačním programu výrazně horšího přežití (pětileté přežití 65 % oproti 30 %) a nižší kvality života. Nedílnou součástí opatření zpomalujících progresi manifestní diabetické nefropatie, kromě kontroly TK a snížení proteinurie, je dosažení metabolické kompenzace.

DIABETES MELLITUS A HYPERTENZE

Vznik diabetického onemocnění ledvin představuje klíčový faktor pro rozvoj hypertenze u DM 1. typu a podpůrný faktor pro rozvoj hypertenze u DM 2. typu. Hypertenze se vyskytuje u DM 1. typu, 2. typu a u dalších typů DM (např. gestačního).

U diabetiků se zvýšený TK vyskytuje 1,5–2krát častěji než u nediabetiků. Současný výskyt hypertenze a DM stoupá s věkem, tělesnou hmotností a poklesem fyzické aktivity. Vznik diabetické nefropatie představuje klíčový faktor pro rozvoj hypertenze u DM 1. typu a podpůrný faktor pro rozvoj hypertenze u DM 2. typu.

Hypertenze u DM se považuje za hormonálně podmíněné metabolické onemocnění: Při jejím vzniku a udržování se zvažuje účast několika možných faktorů – vyšší tonus centrálního sympatiku, působení inzulinu na cévní stěnu a případně i na ledvinu, stres a hyperkortisolismus, hormony produkované tukovou tkání, metabolicky podmíněný systémový zánět s endotelovou dysfunkcí.

PREVALENCE HYPERTENZE U DIABETIKŮ

Prevalence hypertenze závisí na věku – je přítomna u 30 % mladších dospělých jedinců a u více než 60 % osob starších 60 let. Zvýšeným TK trpí 32 % nemocných s DM 1. typu (prevalence srovnatelná s nediabetickou populací) a 80 % jedinců s DM 2. typu. V závislosti na věku je ale výskyt hypertenze u obou typů DM shodný – přibližně 55 % u 50letých, 70 % u 60letých a 80 % u 80letých osob.^7,8 Neléčená nebo nedostatečně léčená hypertenze urychluje progresi diabetické nefropatie. Přítomnost DM stejně jako hypertenze nebo zvýšené vylučování bílkovin močí představuje významný rizikový faktor pro vznik KV onemocnění.

HYPERTENZE U DIABETES MELLITUS 1. TYPU

Krevní tlak je normální po dobu 10–15 let od vzniku DM. Nejčasnější změnou je chybění fyziologického nočního poklesu TK (tzv. nondipping), a to i u normotonických jedinců s normální hodnotou albuminurie (více u kuřáků). Vzestup nočního TK se zvýrazňuje při zvýšené hodnotě albuminurie. V té době ještě nemusí být prokazatelná hypertenze, ale ve srovnání s diabetiky s normální albuminurií je přítomen tzv. vysoký normální TK (hodnoty 130–139/85–89 mm Hg). Při albuminurii > 300 mg/24 h již všichni pacienti s DM 1. typu mají hypertenzi. Její prevalence dále stoupá s rozvojem manifestní proteinurie.⁹ Patogeneze hypertenze u DM 1. typu není zcela jasná. Jednoznačné ale je, že určitou roli v ní hraje zejména diabetická nefropatie. Zjišťuje se zvýšená koncentrace atriálního natriuretického peptidu, je přítomna relativní hypervolémie a vyšší obsah sodíku v nitrobuněčném prostoru. Plazmatická reninová aktivita a hodnota aldosteronu mohou být snížené, normální, ale i zvýšené.

HYPERTENZE U DIABETES MELLITUS 2. TYPU

Zvýšený TK souvisí s obezitou, metabolickým syndromem a také s rozvojem diabetické nefropatie. Prokazuje se až u 80 % nemocných již v době stanovení diagnózy metabolického onemocnění a u 90 % nemocných při přítomnosti zvýšené albuminurie. Nejčasnějším projevem (stejně jako u DM 1. typu) je porucha diurnální variability TK s chyběním jeho nočního poklesu, přítomnost presorické reakce na zátěž a u starších jedinců izolovaná systolická hypertenze.⁷

V patogenezi převažující esenciální hypertenze u DM 2. typu se účastní centrální sympatikotonie, retence tekutin a relativní hypervolémie, faktory sdružené s hyperinzulinémií a porucha poddajnosti cévní stěny vedoucí ke snížené schopnosti vazodilatace.¹⁰ Na rozdíl od DM 1. typu není u DM 2. typu příčina hypertenze jednotná (tab. 3).

Při vzniku diabetické nefropatie se v patogenezi uplatňuje spolupodíl sekundární renální parenchymatózní hypertenze. U některých diabetiků je sekundární renální hypertenze vyvolána nediabetickým glomerulárním onemocněním, např. IgA nefropatií či membranózní glomerulonefritidou.¹¹ Poměrně častým nálezem u diabetiků je výskyt stenóz ledvinných tepen – byly zjištěny u 19 % nemocných s DM 2. typu.¹² Při významném jednostranném postižení může dojít k rozvoji renovaskulární hypertenze a při zúžení obou ledvinných tepen nebo jedné tepny v případě solitární ledviny ke vzniku ischemické nefropatie.¹³ Renovaskulární onemocnění představuje druhou nejčastější příčinu selhání ledvin u pacientů s DM.¹⁴

LÉČBA HYPERTENZE PŘI DIABETES MELLITUS

Nefarmakologická opatření jsou vhodná zejména u pacientů s DM 2. typu, zvláště snížení hmotnosti, zvýšení fyzické aktivity a snížení příjmu soli. Antihypertenzní léčba je namístě nejen u hypertenze, ale také při vysokém normálním TK. Cílové hodnoty TK jsou 130/80 mm Hg. Základem farmakologické léčby je blokáda systému renin– angiotensin–aldosteron inhibitory ACE nebo blokátory AT₁. V případě DM 1. typu je více zkušeností s léčbou inhibitory ACE, u pacientů s DM 2. typu bylo příznivých výsledků dosaženo jak léčbou inhibitory ACE, tak léčbou blokátory AT₁.^15–17 Použití inhibitorů ACE se zdá být výhodnější z důvodu schopnosti prevence diabetické nefropatie u DM 2. typu a z hlediska prokázaného příznivého účinku na KV morbiditu a mortalitu. Antiproteinurické působení inhibitorů ACE a blokátorů AT₁ je ekvivalentní. Často je nutná kombinovaná léčba hypertenze – v klinické praxi u obou typů DM začínáme léčbu inhibitory ACE, přidáváme blokátory AT₁, blokátory kalciových kanálů nedihydropyridinového typu, malé dávky thiazidových diuretik, případně další antihypertenziva. Při poklesu GF na hodnotu ≤ 60 ml/min/1,73 m² (≤ 1,0 ml/s/1,73 m²) jsou thiazidová diuretika často neúčinná – v tomto případě se zamění za kličková diuretika nebo se k thiazidovým diuretikům přidají kličková diuretika. U diabetiků je s ohledem na vysoké KV riziko nezbytná komplexní úprava všech rizikových faktorů včetně podávání statinů.

Diabetes mellitus, diabetická nefropatie a hypertenze je triáda, s níž v klinické praxi přichází do styku mnoho lékařů různých specializací v ambulantních i lůžkových zdravotnických zařízeních. Jejich vzájemná spolupráce je nezbytným předpokladem včasné diagnostiky a komplexního léčebného přístupu.

LITERATURA

1. Bakris GL, Weir MR, Shanifar S, et al. RENAAL Study Group. Effects of blood pressure level on progression of diabetic nephropathy: results from the RENAAL study. Arch Intern Med 2003;163:1555–1565.

2. Hall JE, Henegar JR, Dwyer TM, et al. Is obesity a major cause of chronic kidney disease? Adv Ren Replace Ther 2004;11:41–54.

3. Monhart V, Hamplová V, Jarošová A, et al. Blood pressure control in diabetic and non-diabetic hypertensive patients with metabolic syndrome and chronic renal insufficiency. J Hypertension 2008;26(Suppl 1):336(Abstr).

4. Kimmelstiel P, Wilson C. Intercapillary lesions in the glome ruli of the kidney. Am J Pathol 1936;12:83–97.

5. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, et al. AACE/ACE Diabetes Guidelines. Endocr Pract 2015;21(Suppl 1): 1–87.

6. Vernerová Z, Stejskal J. Morfologický obraz diabetické nefropatie. In: Rychlík I, Tesař V, a kol. Onemocnění ledvin u diabetes mellitus. Praha: Tigis, 2005; 70–98.

7. Svačina Š. Víme, proč vzniká hypertenze u obezity? In: Widimský J, et al. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy. V. sympozium – sborník přednášek. Praha: Triton, 2007; 35–41.

8. Škrha J. Arteriální hypertenze u diabetiků v ČR: výsledky studie. In: Widimský J, et al. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy. V. sympozium – sborník přednášek. Praha: Triton, 2007; 43–48.

9. Parving HH. Impact of blood pressure and antihypertensive treatment on incipient and overt nephropathy, retinopathy, and endothelial permeability in diabetes mellitus. Diabetes Care 1991;14:260–269.

10. Tesař V. Hypertenze u diabetické nefropatie. In: Rychlík I, Tesař V, et al. Onemocnění ledvin u diabetes mellitus. Anděl M (ed): Horizonty diabetologie, díl 2. Praha: Tigis, 2005; 150–161.

11. Rychlík I, Berdych M, Jaroš M. Nediabetické nefropatie u diabetiků. In: Rychlík I, Tesař V, et al. Onemocnění ledvin u diabetes mellitus. Anděl M (ed): Horizonty diabetologie, díl 2. Praha: Tigis, 2005; 229–241.

12. de Mast Q, Beutler JJ. Prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis: a meta-analysis of 33 studies and 13,591 patients. J Hypertens 2005;23(Suppl 2):S333.

13. Monhart V. Ischemická nefropatie u diabetiků. In: Rychlík I, Tesař V, a kol. Onemocnění ledvin u diabetes mellitus. Anděl M (ed). Horizonty diabetologie, díl 2. Praha: Tigis, 2005; 242–254.

14. Dusilová Sulková S, Rychlík I. Přístup nefrologa k diabetikovi s poškozením ledvin. In: Dusilová Sulková S, Šmahelová A. Multidisciplinární přístup k diabetikovi s onemocněním ledvin. Praha: Tigis, 2007; 43–52.

15. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869.

16. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860.

17. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy. Post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007;18:1540–1546.

Zdroj: