Diabetes mellitus a kardiovaskulární systém

Souhrn

Diabetes mellitus je provázen závažnými cévními komplikacemi, a může tak být řazen ke kardiovaskulárním onemocněním. Antihyperglykemická léčba přinesla v poslední době kontroverzní výsledky. Zejména při delším trvání diabetu je vhodné snižovat koncentraci glykovaného hemoglobinu méně razantně, k hodnotě 5,5 % (dle IFCC – International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). Volba antidiabetika dnes patrně nehraje ve snížení kardiovaskulární morbidity určující roli. Perspektivně se však zdá, že nová skupina antidiabetik, inkretinová analoga, mohou mít pozitivní kardiovaskulární účinky. V kardiologické intenzivní péči musíme hyperglykémii intenzivně korigovat, avšak její cílové hodnoty jsou předmětem diskuse. Prognóza diabetika se podle studie BARI‑ 2 při časné intervenční léčbě oproti léčbě symptomatické neliší. Spornou klinickou jednotkou zůstává diabetická kardiomyopatie. Z kardiovaskulárního hlediska u diabetika platí, že komplexní ovlivnění rizik antihypertenzivy, antiagregancii a hypolipidemiky je stejně důležité jako antihyperglykemická léčba.

Klíčová slova: kardiovaskulární příhody ■ antidiabetická léčiva ■ diabetická kardiomyopatie ■ aterogeneze ■ kardiovaskulární riziko

Summary

Diabetes mellitus is associated with vascular complications so serious that it can be considered a cardiovascular disease. Hypoglycemic therapy has recently provided controversial outcomes. Particularly in patients with diabetes of longer duration glycosylated hemoglobin should be reduced less aggressively, to a value of 5.5% (IFCC – International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). The choice of hypoglycemic agents does not seem to play a crucial role in reducing cardiovascular mortality rates. However, it seems that a novel group of hypoglycemic agents called incretin analogs may exert beneficial cardiovascular effects. While there is no doubt that hyperglycemia in the intensive care unit of a department of cardiology has to be aggressively controlled, target values of this reduction continue to be a matter of debate. According to the BARI‑2 study, the prognosis of patients with diabetes does not differ between early intervention therapy and symptom‑driven therapy. In this context, diabetic cardiomyopathy continues to be a controversial clinical entity. In terms of the incidence of cardiovascular events, anybody taking care of a patient with diabetesshould remember that comprehensive modification of risk factors using antihypertensive, antiplatelet and lipid‑lowering agents is as important as hypoglycemic therapy.

Key words: cardiovascular events ■ hypoglycemic agents ■ diabetic cardiomyopathy ■ atherogenesis ■ cardiovascular risk

Úvod

Výrazné propojení diabetologie, klinické kardiologie i preventivní kardiologie se v plné míře ukazuje až v posledním desetiletí. Diabetes mellitus je nejvýraznějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění a modifikuje jejich průběh. Téma diabetu dnes zaujímá na kardiologických sjezdech stále větší prostor a je odborníky přiřazován ke kardiovaskulárním onemocněním. Vztahy diabetu a kardiovaskulárních onemocnění lze rozdělit do několika okruhů. Největší pozornost je v poslední době nepochybně věnována vztahu antihyperglykemické léčby a kardiovaskulárních příhod. Dnes již můžeme považovat za prokázané, že se účinek antihyperglykemické léčby na kardiovaskulární morbiditu liší podle délky trvání diabetu.

Chronická antihyperglykemická léčba a kardiovaskulární příhody

Zásadní význam poklesu koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pro snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací diabetu (obr. 1) byl u diabetiků 2. typu prokázán již ve studii UKPDS. Více než 5 000 pacientů s nově zjištěným diabetem 2. typu bylo léčeno v průměru deset let. Po ukončení studie byli všichni pacienti léčeni nezávisle na původním uspořádání studie s využitím všech moderních antidiabetik. Od roku 1997 do roku 2007 tak byla dále monitorována kompenzace diabetu a stav pacientů, a průměrně byli tedy sledováni celkem 17 let. Výskyt diabetické makroangiopatie byl v první části studie nižší v intenzivně léčené skupině, při zlepšené korekci zvýšených hodnot krevního tlaku a glykémie. V další části studie byla kompenzace diabetu v obou větvích studie srovnatelná (obr. 2). Ještě po těchto deseti letech byl však výskyt diabetické mikroangiopatie a makroangiopatie i celková mortalita nižší ve skupině, která byla v první fázi léčena intenzivně (obr. 3). Tento fakt je vysvětlován jako tzv. fenomén metabolické paměti, kdy si organismus diabetika pamatuje léčbu v časné fázi onemocnění.

Antihyperglykemická léčba tedy ovlivní výskyt mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací nejen v časné, ale i v pozdější fázi onemocnění. Již dříve byly pozitivní vaskulární účinky popsány u metforminu (např. ve výše zmíněné studii UKPDS), který je dnes antidiabetikem první volby. Podle výsledků studií s thiazolidindiony na zvířatech se zdálo pravděpodobné, že thiazolidindiony mají rovněž pozitivní cévní účinky. Klinická studie PROACTIVE s pioglitazonem překvapivě zjistila jen nesignifikantní pokles kardiovaskulárních příhod o 10 % (p = 0,095). Signifikantně poklesly jen některé sekundární sledované parametry – o 16 % celková mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (p = 0,027). Po zjištěném alespoň částečně signifikantním pozitivním účinku pioglitazonu na kardiovaskulární onemocnění v této studii proto překvapila pozdější metaanalýza studií s rosiglitazonem. Míra pravděpodobnosti infarktu myokardu po terapii rosiglitazonem byla signifikantně vyšší – RR 1,43 (95% interval spolehlivosti (IS) 1,03–1,98; p = 0,03). Publikace výsledků studie RECORD po pěti letech v roce 20096 však při léčbě rosiglitazonem nezjistila rozdíly ve výskytu kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu ani cévních mozkových příhod. Riziko vzniku srdečního selhání bylo při léčbě rosiglitazonem asi dvakrát vyšší, což však platí pro celou skupinu thiazolidindionů.

Nedávno byly ukončeny další studie zabývající se antidiabetickou léčbou a kardiovaskulárními komplikacemi. Ve studii ACCORD byl sledován výskyt kardiovaskulárních příhod u diabetiků 2. typu s desetiletým trváním diabetu, tedy ve vysokém kardiovaskulárním riziku. V intenzivně léčené skupině byla překvapivě vyšší jak celková mortalita (RR 1,22; 95% IS 1,01–1,46; p = 0,04), tak kardiovaskulární mortalita (RR 1,35; 95% IS 1,04–1,76; p = 0,02). Pokles koncentrace HbA1c na hodnoty < 6 % (dle DCCT – Diabetes Control and Complications Trial) v průběhu 3,5 roku u diabetiků 2. typu s trváním onemocnění déle než deset let zvýšil mortalitu a nesnížil počet kardiovaskulárních příhod. Intenzivně léčená větev studie byla proto zastavena. Nebyl zjištěn žádný vztah k podávané medikaci.

Studie ADVANCE sledovala po dobu pěti let 11 140 pacientů s diabetem 2. typu. Koncentrace HbA1c poklesla ze 7,3 % na 6,5 % (dle DCCT) (po 3,5 roku) a především bylo prokázáno 21% snížení výskytu diabetické nefropatie. Nebylo zjištěno žádné snížení ani zvýšení kardiovaskulárního rizika. Studie VADT8 sledovala pacienty od prosince roku 2000. Intenzivní snížení HbA1c < 7 % (dle DCCT) významně neovlivnilo výskyt kardiovaskulárních příhod. V nedávno analyzované britské databázi byl u diabetiků 2. typu s delším trváním nemoci zjištěn vztah závislosti mezi hodnotou HbA1c a kardiovaskulární morbiditou ve tvaru křivky U. Optimální se tak z hlediska kardiovaskulárního rizika jeví koncentrace HbA1c asi 7,5 % dle DCCT. Do uvedených studií byly na rozdíl od studie UKPDS zařazeni diabetici s delším trváním nemoci.

U nově diagnostikovaného diabetu 2. typu je tedy příznivý kardiovaskulární účinek antihyperglykemické léčby přesvědčivý; při delším trvání diabetu je buď sporný nebo má tvar křivky U, a cílová koncentrace HbA1c se musí v těchto případech pohybovat kolem 5,5 % dle IFCC, resp. 7,5 % dle DCCT.

U nové skupiny antidiabetik – inkretinových analog (exenenatidu a liraglutidu) byly v experimentu zjištěny pozitivní účinky na cévní stěnu. Inkretinová analoga rovněž snižují krevní tlak. Tyto účinky již byly v klinické praxi prokázány pro exenatid; ve studii ACCORD byla při léčbě exenatidem významně nižší mortalita.

Zlepšená kompenzace diabetu nepochybně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod. Interpretace vazby stupně zlepšení kompenzace diabetu a makrovaskulárních komplikací z klinických studií však dosud není jednotná. Rozsáhlá metaanalýza zahrnující 24 049 diabetiků 2. typu s 2 370 kardiovaskulárními příhodami, ukázala, že dochází k signifikantnímu snížení kardiovaskulárních příhod o 9 %. Hlavním důvodem tohoto účinku je snížení výskytu infarktu myokardu o 15 %. Nebyl však prokázán žádný vliv na mortalitu. Intenzivně léčená skupina pacientů měla 2,48krát častější výskyt hypoglykémií. Subanalýza skupin pacientů ukázala, že velmi pravděpodobně nedochází ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s již prokázaným makrovaskulárním onemocněním (RR = 1,0). Ke snížení ale dochází u pacientů bez makrovaskulárního onemocnění v anamnéze (RR = 0,84). Z toho vyplývá, že by se měl přístup ke korekci hyperglykémie lišit u diabetiků 2. typu podle přítomnosti kardiovaskulárních komplikací.

Rovněž u diabetu 1. typu je známo (studie DCCT a další), že snížení glykémií snižuje výskyt mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Na rozdíl od diabetu 2. typu nebyl u diabetiků 1. typu účinek korekce glykémií na snížení výskytu mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací nikdy zpochybněn.

Biomarkery a mechanismus vzniku kardiovaskulárního onemocnění u diabetika

Výše uvedené klinické studie se nezabývají mechanismem, jakým hyperglykémie způsobuje cévní komplikace. V současné době je středem zájmu zvýšení tzv. pokročilých produktů glykace a jejich ukládání v cévní stěně, dále aktivace proteinkinázy C, zejména prostřednictvím diacylglycerolu. To má za následek mnoho cévních změn, jako například poruchy krevního proudění, permeability kapilár, angiogenezi, cévní okluzi, sníženou fibrinolýzu a endoteliální dysfunkci. Ke vzniku makrovaskulárního onemocnění přispívá i stimulace tzv. hexosaminové cesty zvýšenou intracelulární glukózou. Současně dochází i k oxidačnímu stresu a systémovému zánětu.

Kardiovaskulární onemocnění u diabetiků dnes diagnostikujeme většinou až podle klinických projevů. Výhodná by byla samozřejmě možnost nalezení a využití vhodných biomarkerů na přítomnost kardiovaskulárních komplikací. V tomto smyslu jsou nejčastěji zmiňovány interleukiny a tzv. metaloproteinázy. Mezi tzv. kardiovaskulárně patogenní patří interleukin 1, 2, 6, 7, 8, 15, 17 a 18.

Naopak k protektivním jsou řazeny interleukiny 4, 10, 11, 12 a 13. Existují i interleukiny, které nemají ani protektivní, ani patogenní účinek (např. 5, 9, 14, 16, 19–29).

Metaloproteinázy neboli matrixiny jsou zodpovědné za tkáňovou resorpci a remodeling. Častou známkou postižení cév je ztráta jejich elasticity. Systolický krevní tlak je ovlivňován především srdečním výdejem, který je zvýšen právě elasticitou cévní stěny. Diastolický krevní tlak je ovlivňován zejména systémovou cévní rezistencí a jen mírně elasticitou cévní stěny. Žádný z uvedených potenciálních biomarkerů dnes bohužel není k detekci latentního kardiovaskulárního onemocnění u diabetika vhodný.

Akutní kardiovaskulární příhody a diabetes mellitus

Riziko mozkové příhody může ovlivňovat i aktuální glykémie. Nejnižší výskyt ischemických cévních příhod je při glykémii 5,0–5,5 mmol/l a riziko stoupá jak při snížení, tak při zvýšení glykémie. Pacienti s glykémií < 5,3 mmol/l mají pětkrát vyšší riziko cévní mozkové příhody a u pacientů s glykémií > 8 mmol/l je toto riziko 2,8krát vyšší.

U řady pacientů, kteří jsou přijati k hospitalizaci pro akutní koronární syndrom, je zjištěna porucha glukózové homeostázy. U více než poloviny z nich je diagnostikována na základě výsledku orálního glukózo‑tolerančního testu a přibližně u jedné čtvrtiny z nich podle glykémie na lačno.

Glykémie při přijetí na koronární jednotku dobře předpovídá třicetidenní i roční mortalitu. Oprávnění snížení glykémie inzulinem v intenzivní péči u akutních koronárních syndromů prokázala studie DIGAMI. Přestože výsledky dalších studií byly méně příznivé, Evropské směrnice pro akutní koronární syndromy z roku 2007 doporučují dosáhnout u diabetika normoglykémii co nejdříve.

Optimální cílovou glykémii v intenzivní péči bude nutno ještě zpřesňovat. Mortalita diabetiků je také ovlivněna jejich horším vnímáním bolesti, způsobeným diabetickou viscerální neuropatií. Diabetici se dostávají na jednotku intenzivní péče nebo na katetrizační sál později než ostatní pacienti, a proto mají i vyšší prehospitalizační mortalitu. Celkově je mortalita diabetiků při akutních koronárních syndromech asi dvakrát vyšší než u nediabetiků.

Problematika intervenční a chirurgické léčby ischemické choroby srdeční u diabetiků

Podle starších studií mají diabetici z časné intervenční léčby větší prospěch než nediabetici. Otázka volby metody léčby byla a je zkoumána v řadě studií. V nové studii BARI 2 nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v počtu úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod mezi diabetiky, kteří prodělali urgentní revaskularizaci, a diabetiky, kteří byli léčeni intenzivní symptomatickou terapií. Přežití po pěti letech se významně nelišilo mezi skupinou, která podstoupila revaskularizaci (88,3 %), a skupinou, která byla léčena intenzivní symptomatickou terapií (87,8 %, p = 0,97), nebo skupinou léčenou inzulinovými senzitizéry (88,2 %) a inzulinovými sekretagogy (87,9 %, p = 0,89).

Diabetická kardiomyopatie

Za hlavní projev tzv. diabetické kardiomyopatie je považováno srdeční selhání. Již Framinghamská studie ukázala, že srdeční selhání je dvakrát častější u diabetiků a až pětkrát častější u diabetiček. Diabetes mellitus je u pacientů se srdečním selháním lepším, a tedy výraznějším prediktorem mortality než u ischemické choroby srdeční. Mechanismy vzniku diabetické kardiomyopatie jsou stále diskutovány, zahrnují celulární, intersticiální i funkční poruchy navozené hyperglykémií. Teorie zahrnují i oxidační stres a změny energetiky kardiomyocytů, poruchu homeostázy kalcia v kardiomyocytech a aktivaci systému renin‑aldosteron. Významná je i zvýšená aktivita proteinkinázy C, jejíž možné ovlivnění je intenzivně zkoumáno. Nová farmaka by mohla přímo ovlivnit tento faktor v prevenci a léčbě diabetické kardiomyopatie. Specifická léčba diabetické kardiomyopatie dnes neexistuje, rýsují se však potenciální možnosti jejího medikamentózního ovlivnění v budoucnosti.

Závěr

V tomto stručném přehledu nebyly vzhledem k rozsahu tématu rozebrány další důležité aspekty léčby cévních onemocnění u diabetika, jako je léčba antiagregancii, statiny a antihypertenzivy. Sdělení je zaměřeno zejména na vztahy kardiovaskulárního onemocnění a hyperglykémie. Ani tato problematika není dosud zcela objasněna. Prevencí rozvoje aterosklerózy a vzniku kardiovaskulárních příhod u diabetiků je ale nepochybně léčba poruchy homeostázy glukózy. Ta musí být zahájena co nejdříve již při diagnóze diabetu a musí probíhat důsledně. Přestože tento přístup dnes zpochybněn není, je u nás stále ještě takřka třetina diabetiků 2. typu bez farmakoterapie.

Není tedy splněn ani základní předpoklad dnešního moderního terapeutického přístupu, tzn. zahájení léčby metforminem ihned při stanovení diagnózy. Při delším trvání diabetu je rozumná cílová koncentrace HbA1c 7,5 % dle DCCT, tedy 5–5,5 % dle IFCC. Pokud mají tito pacienti anamnézu kardiovaskulární příhody, je třeba postupovat ještě opatrněji a chránit pacienta před případnými hypoglykémiemi.

Literatura

1. Fisman EZ, Tenenbaum A(eds). Cardiovascular diabetology. Basel: Karger, 2008.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood‐glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). Lancet 1998;352:831–853.
3. Holman RR, et al. 10‐year follow‐up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med
2008;359:1577–1589.
4. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in
the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): arandomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.
5. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457–2471.
6. Home PD, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): amulticentre, randomised, open‐label trial. Lancet 2009;373:2125–2135.
7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study GroupEffects of intensive glucose lowering in
type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2459.
8. Patel A, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.
NEngl J Med 2008;358:2560–2572.
9. Duckworth W, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl
J Med 2009;360:129–139. Epub 2008 Dec 17.
10. Currie CJ, et al. Survival as afunction of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: aretrospective cohort
study. Lancet 2010;375:481–489.
11. Schorner Z, Uličianský V. Liečba diabetes mellitus 2. Typu založená naúčinku inkretínov. Košice: Schor-
nerMED, 2008.
12. Klonoff DC, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic bio-
markers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:
275–286.
13. Turnbull FM, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcoume in type 2. diabetes. Diabe-
tologia 2009;52:2288–2298.
14. Nathan DM, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1
diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.
15. Meier CA (ed.). Diabetes and the heart. Best Practice in CV endo Metab 2009;23:291–405.
16. Malmberg K,et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus
and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005;26:
650–661.
17. Chaitman BR, et al. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes randomized
trial of different treatment strategies in type 2 diabetes mellitus with stable ischemic heart disease:
impact of treatment strategy on cardiac mortality and myocardial infarction. Circulation 2009;120:
2529–2540.
18. Šmahelová A. Konzervativní léčba diabetické mikro a makroangiopatie. Cas Lek Cesk 2009;148:
72–75;77.
19. Péče onemocné cukrovkou 2008. Struktura léčby diabetu. ZIS ČR. Aktuální informace č. 36, 2009.

Zdroj: Medicína po promoci