Diabetes mellitus a jeho komplikace

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykémií vznikající v důsledku defektů inzulinové sekrece, poruch účinku inzulinu v cílových tkáních nebo kombinací obojího (definice Americké diabetologické asociace, 2008). Dlouhodobě zvýšená glykémie může vést u diabetiků k poškození, dysfunkci až úplnému selhání řady orgánů, zejména poškození zraku, ledvin, nervů a krevních cév.

Zásadním faktorem zvyšujícím význam diabetu a možnosti jeho prevence a léčby je jeho vysoká a trvale vzrůstající prevalence v populaci většiny vyspělých zemí světa, nově i výrazný vzestup v nejlidnatějších státech typu Indie nebo Číny. Česká republika není v tomto směru výjimkou.

Naopak vysoký výskyt obezity v naší populaci přispívá i ke vzrůstajícímu počtu pacientů s diabetem. Podle epidemiologických údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR bylo v České republice k 31. 12. 2008 hlášeno celkem 760 470 diabetiků, z nichž 706 150 (92,8 %) bylo klasifikováno jako diabetici 2. typu. Zbývající část pacientů připadá na pacienty s diabetes mellitus 1. typu, respektive další méně frekventní typy diabetu (gestační diabetes, diabetes typu MODY, diabetes při onemocněních pankreatu a další). Znamená to, že diabetes 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v průběhu posledních 18–20 let ke zdvojnásobení počtu registrovaných diabetiků v České republice.

Diabetes mellitus 1. a 2. typu se pochopitelně liší svým mechanismem vzniku i dlouhodobým průběhem a vývojem.

Diabetes mellitus 1. typu se vyznačuje různě rychle probíhajícím zánikem ß‑buněk pankreatu vedoucím k absolutnímu nedostatku inzulinu. Pro poruchu je typická hyperglykémie a sklon ke ketoacidóze. Jediným možným léčebným přístupem je podávání inzulinu, optimálně v režimu napodobujícím jeho fyziologickou sekreci (podání dlouhodobě působícího inzulinu k pokrytí bazální sekrece a krátkodobě působícího inzulinu před jídly k pokrytí tzv. postprandiální sekrece).

Diabetes mellitus 2. typu je charakterizován kombinací porušené sekrece inzulinu a jeho působení v cílových tkáních (tzv. inzulinová rezistence), přičemž kvantitativní podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným předpokladem vzniku diabetu 2. typu je přítomnost obou poruch, na kterých se podílejí jak faktory genetické, tak i faktory zevního prostředí. Diabetes mellitus 2. typu je obvykle součástí tzv. metabolického syndromu, který se vyznačuje přítomností dalších abnormalit typu dyslipidémie, arteriální hypertenze, centrálního typu obezity (nahromadění nitrobřišního viscerálního tuku), endoteliální dysfunkce a vyšší pohotovostí k tvorbě trombů. Kombinace těchto poruch velmi významně zvyšuje kardiovaskulární riziko diabetiků. Kardiovaskulární komplikace jsou pak nejčastější příčinou mortality i morbidity pacientů s diabetem.

Diagnostika diabetu, klinické projevy

Typický klinický obraz rozvinutého diabetu zahrnuje žízeň, polyurii, polydipsii a s nimi spojenou vystupňovanou únavu. Nechutenství či hmotnostní úbytek mohou, a nemusejí být přítomny. Uvedené klinické projevy se typicky vyskytují u pacientů s diabetem 1. typu, kde je glykémie obvykle natolik vysoká, že klinické projevy jsou výrazné a sám pacient si jich relativně brzy povšimne. Na druhou stranu vzestup glykémie u diabetiků 2. typu je velmi často pozvolný. Tento typ diabetu se navíc často vyskytuje u starších pacientů s řadou dalších onemocnění a obtíží. Diagnóza diabetu 2. typu tak může být mnohdy zjištěna relativně pozdě, kdy už mohou být přítomny i některé chronické komplikace tohoto onemocnění. V některých případech je dokonce diabetik 2. typu diagnostikován až na základě doporučení oftalmologa při zjištění očních komplikací diabetu či neurologa při přítomnosti diabetické neuropatie. Obecně lze říci, že u řady pacientů je diabetes mellitus 2. typu diagnostikován se zpožděním řady měsíců i let, a pacienti tak mohou přicházet s již přítomnými chronickými diabetickými komplikacemi.

Při podezření na diabetes mellitus je třeba potvrdit diagnózu onemocnění standardním postupem. Pro přítomnost diabetu svědčí následující nálezy (podle standardů ČDS 2007, www.diab.cz):

a) přítomnost klinické symptomatologie provázené náhodnou glykémií > 11,0 mmol/l a následně glykémií v žilní plazmě na lačno > 7,0 mmol/l (stačí jedno stanovení),

b) při nepřítomnosti klinických projevů nález glykémie v žilní plazmě na lačno > 7,0 mmol/l po osmihodinovém lačnění (ověřit aspoň dvakrát),

c) nález glykémie za dvě hodiny při oGTT ≥ 11,1 mmol/l.

Z důvodu včasné diagnostiky diabetu a prevence chronických diabetických komplikací je vhodné u definovaných skupin pacientů provádět aktivní diabetický screening.

Podobně jako k potvrzení diagnózy diabetu se i ke screeningu používá měření glykémie v krvi. Jiné metody (například vyšetření glykosurie) není možné k tomuto účelu použít.

Vyšetření glykémie se provádí v plné kapilární krvi nebo v žilní plazmě:

■■ jednou za dva roky (u nerizikových  jedinců jako součást preventivních prohlídek),

■■ jednou ročně u osob se zvýšeným rizikem (nemocní s kardiovaskulární příhodou v anamnéze, diabetes v rodinné anamnéze, věk nad 40 let, obezita, arteriální hypertenze, dyslipidémie či hyperlipoproteinémie, výskyt poruchy glukózové tolerance v anamnéze, gestační diabetes či porod plodu o hmotnosti nad 4 kg),

■■ okamžitě u osob se zjevnými příznaky. Při nové diagnóze diabetu je také nutné provést komplexnější vyšetření pacienta, které je určeno především k odhalení přidružených onemocnění a případných dlouhodobých komplikací diabetu (viz tab. 1).

Komplikace diabetu

Komplikace diabetu můžeme obecně rozdělit na akutní a chronické. Mezi akutní komplikace patří především stavy spojené s výraznou akutně vzniklou hypoglykémií nebo hyperglykémií. Hyperglykémie může vyústit až v ketoacidotické hyperglykemické kóma (vyskytuje se převážně u diabetiků 1. typu), případně hyperosmolární hyperglykemické kóma nebo laktacidotické kóma (obojí u diabetiků 2. typu).

Hypoglykémie je definována jako pokles glykémie < 3,3 mmol/l doprovázený klinickými projevy – sníženou psychickou výkonností, slabostí, bolestí hlavy, studeným potem, tachykardií, pocitem hladu, poruchou jemné motoriky a později v nejtěžších případech až bezvědomím.

K hypoglykémii může obecně dojít u všech diabetiků léčených inzulinem nebo léky, které zvyšují vyplavování inzulinu z pankreatu (deriváty sulfonylurey). Lehkou hypoglykémii diabetik obvykle rozezná a dalším klinickým projevům zabrání konzumací potravin bohatých na rychle uvolnitelné sacharidy. Těžká hypoglykémie je definována jako hypoglykémie provázená poruchou vědomí, k jejímuž zvládnutí je nutná pomoc dalšího člověka.

Akutní hyperglykemické komplikace je prakticky vždy nutné léčit za hospitalizace a jejich podrobný popis přesahuje rozsah tohoto sdělení. Zájemce o bližší informace odkazujeme na literaturu zabývající se touto problematikou.

Chronické komplikace diabetu postihují pacienty s diabetem 1. i 2. typu. Jejich výskyt obvykle koreluje jednak s celkovou délkou trvání diabetu (s delším trváním diabetu počet komplikací vzrůstá), jednak se stupněm kompenzace diabetu (při neuspokojivé kompenzaci se komplikace rozvíjejí rychleji). Podle typu postižení můžeme diabetické komplikace dělit na tzv. komplikace mikroangiopatické, vznikající při postižení mikrovaskulatury, a komplikace makroangiopatické, které jsou důsledkem postižení větších cév. V praxi se tyto dva typy komplikací obvykle do značné míry kombinují.

Mezi mikroangiopatické komplikace patří především diabetická retinopatie (postižení retinálních kapilár), diabetické nefropatie (postižení glomerurálních kapilár) a diabetická neuropatie (postižení periferního nervového systému diabetiků). Mezi komplikace makrovaskulární patří všechny projevy akcelerované aterosklerózy, tedy ischemická choroba srdeční, častější výskyt mozkové aterosklerózy včetně cévních mozkových příhod a ischemická choroba dolních končetin v důsledku aterosklerotického postižení tepenného řečiště dolních končetin. Kombinací diabetické neuropatie, mikroangiopatie a mnohdy i makroangiopatie v distální části dolních končetin může vzniknout tzv. syndrom diabetické nohy vyznačující se výskytem špatně se hojících defektů v distální části dolních končetin v důsledku poruchy prokrvení i inervace.

Mechanismus vzniku diabetických komplikací

Na vzniku chronických diabetických komplikací se nepochybně přímo podílí chronická hyperglykémie, která mimo jiné poškozuje cévní endotel řadou přímých i nepřímých mechanismů včetně zvýšení lokálního oxidačního stresu.

Hyperglykémie vede ke zvýšenému přesunu glukózy z plazmy do endotelových buněk, kde její nadměrná metabolizace vyvolá posléze v mitochondriích zvýšenou tvorbu reaktivních forem kyslíku. Ty následně stimulují syntézu glykovaných proteinů, hexosaminu či přeměnu glukózy na sorbitol, případně zvýšují aktivitu proteinkinázy C. Všechny tyto metabolické cesty pak mohou přispívat ke vzniku diabetické angiopatie. Nadměrný oxidační stres je v současné době považován za jeden ze zásadních patofyziologických mechanismů vzniku chronických diabetických komplikací. Chronická hyperglykémie vede spolu s oxidačním stresem nejprve k funkční poruše kapilár a cév a posléze i ke změnám morfologickým. U kapilár dochází ke ztluštění bazální membrány a zvýšení její permeability, což se projeví především na očním pozadí a v ledvinách jako diabetická retinopatie, respektive diabetická nefropatie. K podobným změnám dochází i v kapilární síti zásobující nervová vlákna, což je jedním z mechanismů vzniku diabetické neuropatie. Mechanismus postižení většíchcév u diabetiků – akcelerovaná ateroskleróza – je ještě komplexnější. Podílejí se na něm, kromě výše uvedených změn, také diabetická dyslipidémie s následnou zvýšenou oxidací lipidů (především LDL cholesterolu), arteriální hypertenze a v neposlední řadě inzulinová rezistence a zvýšená aktivace systému renin‑angiotensin‑aldosteron.

Přestože mechanismus vzniku diabetických komplikací je do značné míry univerzální, z klinické praxe víme, že řada diabetiků dospěje k chronickým komplikacím relativně brzy, zatímco u jiných pacientů se srovnatelnou kompenzací se tyto komplikace nerozvinou. Je tedy zjevné, že existuje celá řada dalších, především genetických faktorů, které pohotovost ke vzniku chronických komplikací diabetu zvyšují, nebo před nimi naopak chrání. Tyto faktory jsou zatím relativně málo objasněny, nepochybně se k nim však řadí schopnost organismu chránit se proti zvýšenému oxidačnímu stresu – pohotovost antioxidačních systémů a enzymů. Na druhou stranu je nutno vycházet z předpokladu, že většina predisponujících faktorů vzniku diabetických komplikací je ovlivnitelná léčebnými a režimovými opatřeními. K prevenci chronických komplikací je nezbytná co nejlepší kompenzace diabetu a také intenzivní léčba všech dalších přidružených onemocnění.

U jinak zdravých pacientů s diabetem 1. typu je hyperglykémie, zejména při krátkém trvání onemocnění, často jedinou patofyziologickou odchylkou. U těchto obvykle mladších pacientů nemusejí být přítomna žádná jiná onemocnění a pravděpodobnost rozvoje chronických diabetických komplikací pak závisí převážně na dlouhodobé kompenzaci diabetu a také genetické predispozici k rozvoji chronických komplikací.

Významně rozdílná je situace u pacientů s diabetem 2. typu. Zde se jedná o pacienty středního nebo staršího věku s dalšími preexistujícími onemocněními. Jak bylo uvedeno výše, přítomnost diabetu 2. typu se obvykle kombinuje s dalšími přidruženými metabolickými odchylkami, především komplexní poruchou metabolismu lipidů (tzv. diabetickou dyslipidémií), arteriální hypertenzí a abdominální obezitou (zmnožení viscerální tukové tkáně). Diabetická dyslipidémie (zvýšení koncentrace LDL cholesterolu a triglyceridů a snížení koncentrace HDL cholesterolu) je důsledkem komplexní metabolické poruchy u obézních diabetiků 2. typu. Stupeň dyslipidémie (především triglyceridémie) mimo jiné úzce koreluje s mírou diabetické kompenzace a také se stupněm obezity. Přítomnost diabetické dyslipidémie významnou měrou přispívá ke zvýšenému riziku aterosklerózy. Rovněž přítomnost arteriální hypertenze zvyšuje významně riziko aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací. Spolu s hyperglykémií pak může přispívat k poškození ledvin a také zhoršovat průběh diabetické retinopatie. Přítomnost viscerální obezity úzce souvisí se vznikem diabetu 2. typu. Obezita významněpřispívá ke vzniku inzulinové rezistence a diabetu 2. typu několika mechanismy. Prvním mechanismem je tzv. ektopické ukládání lipidů mimo tukovou tkáň.

Dlouhodobě pozitivní energetická bilance vede u pacientů s obezitou k postupnému vyčerpání kapacity tukové tkáně k ukládání lipidů a tyto lipidy (především triglyceridy a jejich metabolity) se pak ukládají v jiných tkáních a orgánech.

Typické je ektopické uložení lipidů v jaterní, svalové a pankreatické tkáni. Ektopicky uložené lipidy pak vedou interferencí s postreceptorovou signální kaskádou ke vzniku inzulinové rezistence v jaterní a svalové tkáni, respektive k poruše inzulinové sekrece v pankreatu. Druhým mechanismem negativního metabolického působení obezity je rozvoj lokálního subklinického zánětu a endokrinní dysfunkce tukové tkáně. V tukové tkáni obézních jedinců dochází ve zvýšené míře k zániku adipocytů a k její nasledné infiltraci imunokompetentními buňkami (především makrofágy). Tyto imunokompetentní buňky pak spolu s adipocyty produkují celou řadu hormonů a prozánětlivých cytokinů s metabolicky negativními vlastnostmi, kterou mohou přispívat nejen ke vzniku inzulinové rezistence, ale i arteriální hypertenze, dyslipidémie, protrombogenního stavu a celé řady dalších odchylek.

Možnosti ovlivnění diabetických komplikací: kompenzace diabetu

Je dobře známo, že neuspokojivá kompenzace diabetu zvyšuje výskyt makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací. Dalo by se tedy očekávat, že zlepšením kompenzace diabetu dojde ke snížení obou typů komplikací. Provedené studie ukazují, že dlouhodobé zlepšení kompenzace vede u diabetiků 1. i 2. typu konzistentně k poklesu mikrovaskulárních komplikací, avšak kardiovaskulární morbidita a mortalita nejsou zlepšením kompenzace v řadě případů výrazněji ovlivněny. Makrovaskulární komplikace mohou být u řady pacientů účinněji ovlivněny intenzivní léčbou přidružených onemocnění (viz níže).

Z recentně ukončených studií (ACCORD, ADVANCE, VADT) a především dlouhodobého sledování pacientů po ukončení studie UKPDS (United Kingdom Diabetes Prospective Study) vyplývá, že intenzivní léčba diabetu 2. typu okamžitě po diagnóze může snížit jak mikrovaskulární, tak makrovaskulární komplikace. Naopak snaha těsněkompenzovat diabetiky s předtím dlouhodobě neuspokojivou kompenzací již makrovaskulární komplikace nesníží a vzhledem k vyššímu výskytu hypoglykémie či jiných komplikací souvisejících s intenzivní léčbou může být u některých pacientů i riziková. Z praktického hlediska je tedy nutné diabetes včas diagnostikovat a intenzivně léčit již od počátku, zatímco u dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků klademe důraz především na dosažení rozumné (nikoli nutně nejtěsnější) kompenzace bez výskytu nežádoucích účinků léčby (především hypoglykémie). V poslední době stále probíhá intenzivní diskuse o tom, jaký typ léků, především pro diabetiky 2. typu, je z hlediska kardiovaskulární mortality nejvhodnější.

V současné době je zjevné, že lékem první volby u všech diabetiků 2. typu je metformin (nejsou‑li přítomny kontraindikace). Pro ostatní perorální antidiabetika ani inzulin nejsou k dispozici jednoznačné důkazy o pozitivním vlivu na mortalitu. Velmi intezivně se proto diskutuje o pořadí přidání dalších léků do kombinace s metforminem.

U diabetiků 1. typu pochopitelně rovněž platí požadavek těsné kompenzace již od diagnózy onemocnění. Ani zde nemáme k dispozici jednoznačné důkazy o tom, že by některé typy inzulinů měly pozitivnější účinky na kardiovaskulární komplikace než jiné. Z dlouhodobého sledování pacientů ve studii DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) však víme, že i u těchto pacientů snižuje těsná kompenzace již od počátku onemocnění kardiovaskulární morbiditu i mortalitu.

Možnosti ovlivnění diabetických komplikací: léčba přidružených onemocnění

Jak bylo podrobněji popsáno výše, kompenzace diabetu má zcela zásadní vliv na rozvoj chronických diabetických komplikací, a to především komplikací mikrovaskulárních.

K úspěšnému ovlivnění makrovaskulárních diabetických komplikací je však nutná komplexní intervence pokud možno všech rizikových faktorů. Zejména u diabetiků 2. typu jsou vždy na prvním místě režimová opatření – zanechání kouření, pravidelná fyzická aktivita a snížení nebo přinejmenším stabilizace tělesné hmotnosti.

Pravidelná fyzická aktivita má řadu komplexních pozitivních metabolických účinků, které jsou ze značné části nezávislé na změnách tělesné hmotnosti. Vzhledem k tomu, že diabetes mellitus 2. typu je typicky spojen s nadváhou či obezitou, může snížení tělesné hmotnosti zásadním způsobem ovlivnit prognózu pacienta. Bylo prokázáno, že i relativně malý pokles hmotnosti v řádu 5–10 % výchozí váhy a jeho dlouhodobé udržení vede k velmi významnému snížení kardiovaskulárního rizika.

Dalším faktorem, jehož ovlivnění má významný vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu diabetiků, je arteriální hypertenze. U pacientů s diabetem se obecně snažíme léčit arteriální hypertenzi časně a rovněž cílové hodnoty krevního tlaku jsou mírně nižší než pro nediabetickou populaci (< 130/80 mm Hg). Uspokojivá kompenzace krevního tlaku má nejen významný kardioprotektivní vliv, ale také vliv nefroprotektivní – zabránění progrese diabetické nefropatie, a pozitivně působí i na prevenci vzniku a zhoršení diabetické retinopatie. Velmi důležitá je volba vhodného antihypertenziva. Řada velkých studií prokázala, že nejvýhodnějšími léky pro diabetiky 1. i 2. typu jsou preparáty blokující systém renin‑angiotensin‑aldosteron především inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE), blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II (sartany) a nově zřejmě i inhibitory reninu (zde zatím nebyl proveden dostatek relevantních studií).

Řada velkých studiích prokázala, že zablokování systému renin‑angiotensin‑aldosteron podáním inhibitorů ACE nebo sartanů vede k významnému snížení kardiovaskulární mortality a celé řady komplikací. Nejkomplexnější důkazy jsou v tomto směru k dispozici pro ramipril (studie HOPE), ale obecně lze předpokládat, že jde o skupinový účinek těchto tříd léků. Inhibitory ACE by tak měly být antihypertenzivem první volby u všech diabetiků s arteriální hypertenzí.

Z hlediska ovlivnění kardiovaskulární mortality je zcela zásadní léčba diabetické dyslipidémie. Jednoznačně pozitivní účinky má především snížení koncentrace LDL cholesterolu podáváním statinů, které významně snižuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. Naopak snížení triglyceridémie pomocí fibrátů nevedlo ve studii FIELD ke snížení kardiovaskulární mortality, významně však snížilo výskyt diabetické retinopatie a počet amputací dolních končetin. Z hlediska prevence kardiovaskulárních komplikací by prakticky u všech diabetiků starších 40 let nebo mladších s přídatnými rizikovými faktory (dyslipidémií, obezitou, hypertenzí, u kuřáků) měla být podávána kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg denně.

Závěr

Diabetes mellitus představuje v současné době onemocnění, jehož prevalence setrvale stoupá, a tím se zvyšuje i počet pacientů postižených chronickými diabetickými komplikacemi.

Tyto komplikace představují i z farmakoekonomického pohledu natolik významnou položku zdravotnických rozpočtů, že je hlavním úkolem současné medicíny těmto komplikacím předcházet. Toto je možné uskutečnit včasnou diagnostikou a aktivním vyhledáváním pacientů, zejména s diabetem 2. typu. Včasná diagnóza diabetu umožní intezivní léčbu tohoto onemocnění od samotného počátku. Zároveň je u všech diabetiků nutné léčebně ovlivňovat i všechny další rizikové faktory a přidružená onemocnění. Jen takto komplexní intervencí je možné chronické komplikace diabetu významně oddálit a/nebo jim předejít, a významně tak prodloužit dožití a zlepšit kvalitu života našich diabetických pacientů.

LITERATURA

1. Bartoš V, Pelikánová T. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, 2000.

2. Jan Škrha, et al. diabetologie. Praha: Galén, 2009.

3. Uk Prospective diabetes study (UkPds) Group. effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UkPds 34). Lancet 1998; 352: 854 - 865.

4. Mazze RS, Bergenstal r, Ginsberg B. intensified diabetes management: lessons from the diabetes control and complications trial. int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33: 43 - 51.

Zdroj: Medicína po promoci