Diabetes mellitus 2. typu jako subklinický zánět

Diabetes mellitus se stává v posledních dvaceti letech celospolečenským problémem pro svůj masový výskyt a tím i rostoucí nároky na léčbu komplikací.

V České republice se počet diabetiků v uplynulých 35 letech ztrojnásobil (z přibližně 235 000 v roce 1975 na zhruba 780 000 koncem roku 2009). Přibývá zejména diabetiků 2. typu, i když trvale narůstá i skupina diabetiků 1. typu.

Pro vznik obou typů diabetu je zapotřebí genetická vloha, byť se u obou typů liší, kdežto další faktory přistupují ze zevního prostředí. Na rozvoji diabetu 2. typu se významně podílí stále se zhoršující nepoměr mezi nadměrným energetickým příjmem a tomu neodpovídajícím výdejem energie. Proto existuje významná asociace mezi nadváhou či obezitou a manifestací diabetu. Zvýšená konzumace energeticky bohatých potravin, sedavý způsob života, nedostatek fyzické aktivity, avšak vedle toho i přibývající stres jsou typickými faktory moderního života, které u geneticky predisponovaného jedince podmíní dříve či později rozvoj diabetu.

Lipidy jako aktivátory zánětu

Energeticky vydatná strava a současně snížená fyzická aktivita jako typické atributy moderního způsobu života vedou k postupnému narůstání hmotnosti s ukládáním tuku. Jeho hromadění ve viscerální lokalizaci vede ke zvýšeným nárokům na sekreci inzulinu, neboť narůstá inzulinová rezistence. U jedince se zvyšuje jak bazální inzulinémie, tak postprandiální koncentrace hormonu. Objemná tuková tkáň, která je současně i významným zdrojem hormonálních aktivit a cytokinů, podléhá dysregulaci, projevující se jednak v nadměrném uvolňování substrátů (zvýšený výdej volných mastných kyselin), jednak v porušené expresi hormonů i cytokinů. Dochází k ektopickému ukládání tuku v játrech, pankreatu, svalech, ale i endotelu. S tím dále narůstá inzulinová rezistence a nároky na sekreci inzulinu se dále stupňují.

V této fázi se uplatňují zejména volné mastné kyseliny, jejichž koncentrace v plazmě je zvýšená. Jsou příčinou fenoménu označovaného jako lipotoxicita. Ta se projevuje na buněčné úrovni v různých orgánech. V B‑buňce pankreatu způsobuje postupné selhávání její sekreční schopnosti. Toto stadium nevede ke klinickým problémům, v běžné klinické praxi zůstává nepovšimnuto a zatím vzácně se označuje jako diabetes lipidus.

Na různých úrovních buněk i orgánů je v této fázi možno pozorovat změny. V objemné tukové tkáni dochází k lokálnímu zánětu, hypertrofické adipocyty podmiňují aktivaci imunitních buněk, zejména makrofágů, ale též i T‑lymfocytů. Tyto změny jsou výraznější ve viscerálním než v podkožním tuku. Postupně však též dochází k zániku jednotlivých tukových buněk a k uvolnění pro‑zánětlivých cytokinů či chemokinů, které „přitahují“ další makrofágy a tím zvyšují lokální zánětlivou reakci.

Mastné kyseliny vedou ke zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku, které se vytvářejí zejména v mitochondriích. Dále se aktivují některé isoenzymy proteinkinázy C, což se promítá do abnormální fosforylace serinu namísto tyrosinu s následnou porušenou aktivitou substrátu inzulinového receptoru (IRS) a rozvojem inzulinové rezistence. Současně se aktivuje NADPH oxidáza a dále se stupňuje tvorba reaktivních forem kyslíku, zejména superoxidového radikálu. Zvyšuje se genová exprese prozánětlivých cytokinů, IL‑1, IL‑6, IL‑18, adhezivních molekul a aktivuje se nukleární faktor NFκB.

Stoupá koncentrace inhibičního faktoru migrace makrofágů, který se považuje za významný prozánětlivý cytokin. K těmto reakcím dochází po požití stravy bohaté na nasycené tuky a také v experimentu po infuzi neesterifikovaných volných mastných kyselin. Zánětlivé změny jsou výrazněji prokazatelné u obézních osob nebo diabetiků 2. typu než u neobézních a zdravých jedinců. Tento subklinický zánět, který jinak nemá žádné klinické projevy, vede ke vzestupu rezistence na inzulin v játrech.

Řadu dokladů přinášejí experimentální práce na zvířatech. Podání neesterifikovaných mastných kyselin vede po interakci s lipopolysacharidovým receptorem TLR4 (toll like receptor 4) k aktivaci NFκB, který je hlavní signalizační molekulou při rozvoji zánětlivé odpovědi. Zablokování této reakce ať již na úrovni receptoru TLR4 nebo NFκB znamená ochranu před kaskádou aktivovaných zánětlivých cytokinů a následně se zamezí rozvoji jaterní i systémové inzulinové rezistence.

Také na úrovni B‑buňky se odehrávají zánětlivé děje s aktivací IL‑1, jenž podmiňuje toxicitu volných mastných kyselin vůči B‑buňce. Mastné kyseliny snižují tvorbu PPARγ v ostrůvcích a tím též omezují ochranné buněčné protizánětlivé mechanismy. Tato lipotoxicita kombinovaná s účinkem NFκB a stresem postihujícím endoplazmatické retikulum pak vyústí v apoptózu B‑buněk.

Glukóza jako aktivátor zánětu

Všechny uvedené změny, jež byly původně vyvolány hypertrofií adipocytů, a to především ve viscerální oblasti, podmínily jednak rozvoj inzulinové rezistence (jaterní i periferní), jednak způsobily lipotoxickým účinkem postupný zánik B‑buněk. U jedince, který má genetickou vlohu k diabetu, pak dochází k jeho manifestaci, neboť snižující se množství B‑buněk a jejich zhoršující se sekreční schopnost nemohou zajistit fyziologickou glykoregulaci, glykémie začne stoupat.

Kombinace poruchy lipidů a metabolismu glukózy se promítá do fáze označované jako diabetes mellipidus. Tuto situaci lze v praxi prokázat obvykle v rámci záchytu diabetu, i když se uvedený pojem zatím moc nepoužívá. Nicméně přiléhavě vystihuje kombinovanou poruchu lipidů a glukózy.

Organismus je pak vystaven chronické hyperglykémii, která vede také k patologickým změnám. Glukóza je totiž schopná podléhat autooxidaci vedle schopnosti glykovat proteiny. Zvyšuje se pak dále tvorba reaktivních forem kyslíku a aktivuje se komplex pro‑zánětlivých cytokinů především jako následek aktivace faktoru NFκB. Dlouhodobá expozice hyperglykémii vyvolává u B‑buněk desenzitizaci a další zhoršení sekrece. Na buněčné úrovni se uplatňuje fenomén glukotoxicity.

Hyperglykémie podmiňuje zvýšenou expresi genů pro proteiny zánětu, zejména pro IL‑6, IL‑8, monocytární chemoatraktant protein‑1 (MCP‑1) a také pro cytoadhezivní molekuly. Aktivace zánětlivé reakce je ještě potencována oxidačním stresem, který je způsoben zvýšenou tvorbou superoxidového radikálu účinkem NADPH oxidázy. Stupňuje se tvorba mediátorů zánětu aktivací některých kináz (p38, JNK a tyrosinkináz), transkripčních faktorů, nukleárního faktoru NFκB a polymerázy poly‑ADP‑ribózy. Tyto změny se zesilují při dekompenzaci diabetu, ale také při zvýšeném požívání sladkých pokrmů. Naopak výrazná dietní opatření s restrikcí sacharidů a současnou konzumací ovoce a zeleniny způsobují pokles zánětlivé reakce.

Protizánětlivě působící opatření

Zatímco zmnožení tukové tkáně, energeticky bohatá strava, volné mastné kyseliny a chronická hyperglykémie vedou ke stimulaci zánětlivé reakce, působí některá opatření zcela opačně. Zvýšený obsah vlákniny v dietě způsobuje pokles koncentrace CRP a IL‑6 v plazmě, jak bylo prokázáno v klinických studiích. Podobně působí výrazná restrikce energie v potravě, tedy např. redukční diety.

Složitější je efekt fyzické aktivity, resp. cvičení. Zatímco akutně a intenzivně probíhající cvičení vede ke vzestupu mediátorů zánětu, zejména IL‑6, IL‑8 a IL‑15, opakované či pravidelné cvičení podněcuje spíše vzestup protizánětlivých mediátorů, např. IL‑10. Tyto nálezy vedly k představě, že uvolnění mediátorů zánětu je provázeno současně zvýšenou expresí protizánětlivých faktorů. Znamená to, že faktory vyvolávající zánětlivou reakci zároveň podněcují organismus k obranné reakci, a tedy ke stimulaci ochranných mechanismů.

Tento fenomén je dobře znám z působení oxidačního stresu vyvolaného glukózou nebo lipidy, který zvyšuje aktivitu antioxidačních mechanismů. Vzestup aktivity scavengerových enzymů pak vyvažuje zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku. Výsledný efekt je závislý na funkční kapacitě ochranných mechanismů, zda se jim podaří negativní působení oxidačního stresu utlumit či omezit. Vzhledem k tomu, že vystupňovaný oxidační stres je zároveň aktivátorem prozánětlivých cytokinů, je zřejmé, že dochází ke generování zánětu, jenž nemá klinický korelát či symptomatologii, na rozdíl od klasicky pojatého zánětu.

Psychosociální vlivy

Zkušenosti z klinické praxe opakovaně doložily význam psychických změn pro rozvoj diabetu 2. typu. Velké psychické vypětí, trauma, ale i dlouhodobé deprese se často dávají do souvislosti s manifestací diabetu. Současné poznatky svědčí o zvýšené zánětlivé aktivitě. Byla prokázána jednak u akutní i chronické spánkové deprivace a u depresí. Zkrácení spánku vede ke snížení inzulinové senzitivity (zhoršení inzulinové rezistence) a glukózové tolerance. Současně bylo zjištěno zvýšení CRP a pro‑zánětlivých cytokinů včetně aktivace NFκB.

Deprese je dalším významným stimulátorem zánětlivé reakce, kdy byl pozorován vzestup CRP, IL‑1 a IL‑6. Naopak léčba deprese vedla k poklesu TNFα a CRP.

Vztah mezi diabetem 2. typu a depresí je oboustranný, takže i u manifestního diabetu byl prokázán zvýšený sklon k rozvoji depresí.

Diabetes mellitus 2. typu jako selhání protizánětlivých mechanismů

Vznik onemocnění, jakým je diabetes 2. typu, lze chápat jako dlouhodobé selhávání ochranných mechanismů zapojených jak do oxidačního stresu, tak do zánětlivé reakce. Jde velmi pravděpodobně o geneticky podmíněné změny enzymů a cytokinů (např. v podobě polymorfismů), jejichž kombinace může vyústit do méně účinného obranného systému s následným rozvojem onemocnění. Vedle tohoto efektu pozorovaného u polymorfismů antioxidačních enzymů (superoxiddismutázy, katalázy aj.) fungujících jako scavengery byly popsány např. snížené koncentrace endogenního antagonisty receptoru pro IL‑1 (IL‑1RA) u diabetu 2. typu.

Podávání rekombinantního IL‑1RA vedlo ke zlepšení glykémií a funkce B‑buněk, kdežto působení inzulinu zůstalo nezměněno. Také dlouho známý efekt vyšších dávek salicylátů na snížení glykémie byl nedávno doložen studiemi o úloze protizánětlivé reakce v ochraně funkce B‑buněk.

Vystupňovaná prooxidační/prozánětlivá reakce vyvolaná zejména zevními vlivy (nadměrný energetický příjem v kombinaci se sníženým výdejem) nevede u geneticky predisponovaných jedinců k patřičné odezvě v obranných mechanismech.

Nedojde tedy k dostatečné stimulaci systému chránícího před zvýšeným oxidačním stresem a současně ani před aktivovanou zánětlivou reakcí. Následkem je pak porucha v obou „součástech“ patogeneze diabetu 2. typu, tedy selhání B‑buňky (stimulací apoptózy) s postupnou progresí poklesu sekrece inzulinu a dále snižující se inzulinovou senzitivitou.

Tento pohled vysvětluje, proč u některých jedinců při stejných podmínkách nedojde k rozvoji onemocnění, kdežto u jiných, geneticky predisponovaných, vede stejná stimulace různě rychle k onemocnění.

Současný pohled na patogenezi diabetu 2. typu vytváří jednotící princip, který se v posledních letech dostává do popředí u řady onemocnění. Nakonec i rozvoj cévních komplikací je v tomto světle obdobný.

Jistě půjde do budoucna o to, zda uvedené patogenetické mechanismy zároveň umožní nastolit nové cesty jak k terapii tohoto masově narůstajícího onemocnění, tak zejména k jeho prevenci.

Zdroj: Medical Tribune