Depresi lze léčit seřízením přirozeného pacemakeru
V léčbě deprese rozhodně nelze hovořit o překotném nástupu nových psychofarmak. Stále však lze najít alternativy ke klasickým antidepresivům.
Reálné klinické využití již má cesta využívající poznatků chronobiologie. Desynchronizace cirkadiánních rytmů je důležitým aspektem rozvoje depresivního onemocnění a zásah do takového narušeného mechanismu je u pacientů s depresí možný a má smysl. Této tematice se dostalo pozornosti na nedávné, již 54. neuropsychofarmakologické konferenci v Jeseníku v rámci symposia podpořeného společností Servier.
Symposium otevřel prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych., z Psychiatrického centra Praha. Ve svém sdělení se věnoval obecnějším aspektům synchronizace diurnálních biologických rytmů.
„Souvislost mezi afektivními poruchami a řízením chronobiologických rytmů je nepřehlédnutelná a již dlouho známá. U deprese bývá v popředí klinických příznaků diurnální kolísání. Bývá narušen spánek a zkrácená REM latence, časté je ranní buzení. Méně zjevný je oploštělý diurnální rytmus teploty se zvýšením nočních hodnot a zvýšení koncentrace kortisolu spojené s nedostatečným poklesem v noci,“ uvedl.
Narušená chronobiologie pak tvoří spolu s depresogenními kognitivními schématy, deplecí monoaminů a aktivací stresové osy čtyři podklady deprese, které se navzájem potencují a ovlivňují. „Synchronizace rytmů ovlivněním biologických hodin, zevních synchronizátorů a normalizace biologické homeostázy může příznivě ovlivnit akutní i vleklé příznaky deprese a může pomoci v prevenci relapsů,“ řekl prof. Höschl.
Antidepresivní modality biologickou rytmicitu různým způsobem upravují. Lze zasáhnout například fototerapií, spánkovou deprivací či prostřednictvím speciálních psychoterapeutických intervencí. „Hodně se nyní hovoří o tzv. interpersonální a sociálně rytmizující léčbě (IPSRT), což je koncept, s nímž přišla Elen Franková z Pittsburghu. Jde o soubor opatření, která mj. usměrňují a upevňují denní rutinu.
Ke sledování změny se zde používá sedmnáctipoložkový seznam, kde se například zaznamenává, kdy nemocný vypil ranní nápoj, kdy měl první kontakt s někým dalším nebo kdy začal večer sledovat televizi. Snahou je ve spolupráci s pacientem tyto konstanty stabilizovat.“
MASSA – nová skupina antidepresiv
V současné době se však v léčbě deprese otevírají i nové možnosti farmakologického ovlivnění narušených chronobiologických rytmů. Jejich účinnost je založena na nových poznatcích o patofyziologii cirkadiánní rytmicity.
Vnitřní hodiny, díky nimž člověk synchronizuje své vnitřní rytmy s vnějším prostředím, sídlí především v nucleus suprachiasmaticus (SNC). Činnost tohoto centra je založena na zpětnovazebně propojené transkripci několika specifických „hodinových“ genů, následné translaci a tvorbě proteinů, které transkripci opět tlumí (negativní zpětná vazba).
Seřizování tohoto přirozeného pacemakeru je do značné míry dáno světlem, příslušné podněty se do SNC dostávají prostřednictvím retinohypothalamické dráhy ze sítnice a signál se dále přes vlákna sympatiku přenáší na epifýzu. Zde se mimo jiné produkuje v této souvislosti klíčový hormon melatonin. Tento derivát serotoninu řídí cirkadiánní rytmicitu u lidí a ostatních savců. Je vydáván prakticky výlučně v noci (na rozdíl od serotoninu) a působí i jako neuromodulátor serotoninového, noradrenergního a dalších systémů. Melatoninové receptory jsou pak koncentrovány především v nucleus suprachiasmaticus. Jako vnitřní hormonální časovač může melatonin, podán zevně, synchronizovat narušený cyklus světlo–tma, resp. spánek–bdění. Jeho využití je však z farmakokinetických a jiných metabolických důvodů výrazně omezeno. Některé z těchto nesnází překonávají jeho analoga, která si zachovají specifickou afinitu k melatoninovým receptorům. Z těchto látek nyní do praxe vstupuje agomelatin.
Účinek agomelatinu na melatoninové receptory obou typů (MT‑1 a MT‑2) je obdobný jako u melatoninu, ale je dlouhodobější. Současné antagonistické působení agomelatinu na serotoninové receptory 5‑HT2B a 5‑HT2C vede ke zvýšení koncentrace noradrenalinu a dopaminu v hippocampu a frontální kůře mozku, čímž se vysvětluje část jeho antidepresivního působení. Afinita k ostatním receptorům je minimální, což pravděpodobně koreluje s příznivým bezpečnostním profilem tohoto léku.
Z dostupných dat vyplývá, že agomelatin obnovuje fyziologické rozložení fází spánku během noci, a to především normalizací hlubokého non‑REM spánku a prodloužením jeho celkového trvání. Na animálních modelech se například ukázalo, že agomelatin při systémovém podání je schopen převzít řízení cirkadiánní rytmicity během vyřazení vnějších synchronizátorů, např. při umístění pokusného živočicha do stálé tmy.
„Agomelatin působí antidepresivně a anxiolyticky, upravuje spánek, synchronizuje fázové posuny. Vykazuje aktivitu i tam, kde melatonin nefunguje – například u modelu naučené bezmocnosti. Navíc tak jako některá jiná antidepresiva zvyšuje neurogenezi. Za určitých podmínek také vede ke snížení pálení (firing rate) neuronů nucleus suprachiasmaticus,“ shrnul prof. Höschl.
Agomelatin působí velmi komplexně
Na toto sdělení navázal doc. MUDr. Ján Pečeňák, CSc., z Psychiatrické kliniky LF UK a FN Bratislava. Ten již hovořil o praktických zkušenostech s agomelatinem, především o otevřené studii VALID, která nedávno proběhla na Slovensku. Byli do ní zařazeni nemocní s depresí přicházející do běžné ambulantní praxe. Dávkování agomelatinu odpovídalo SPC (úvodní dávka 25 mg, pokud byla po dvou týdnech nedostatečná odpověď, následovalo zvýšení na 50 mg za den). Jednou z mála vylučovacích podmínek pro zařazení do studie byla suicidialita – pacienti s vysokým rizikem do tohoto sledování vstoupit nemohli.
Pro sledování byla zvolena desetipoložková škála MADRS, jejíž jednotlivé domény tvoří deprese objektivně, deprese subjektivně, tenze, spánek, chuť k jídlu, koncentrace, iniciativa, citová odezva, pesimismus a suicidialita. Každá z nich je hodnocena v rozmezí 0 až čtyři body.
Po osmi týdnech sledování byla průměrná změna celkové hodnoty MADRS 19 bodů. „Pozitivní změny přitom byly vidět už po prvním týdnu, což potvrzuje, že agomelatin má velmi rychlý nástup účinku. K posunu došlo ve všech doménách velmi symetricky. Očekávali jsme, že významně ovlivněna bude především položka spánek, ale komplexnost účinku na ostatní položky byla určitým překvapením. Léčba přitom byla doprovázena minimálním množstvím nežádoucích účinků.“
Podle doc. Pečeňáka je důležité si uvědomit, že samotný melatonin antidepresivní účinek nemá. V této souvislosti citoval recentní článek z časopisu Lancet, zabývající se různými látkami s melatoninovým působením, které byly vyvíjeny především na léčbu insomnie. Autoři Ian Hickie a Naomi Rogersová zde konstatovali:
„… jen u agomelatinu se uvádí významný antidepresivní efekt. Na základě výhodného profilu, týkajícího se nežádoucích účinků a bezpečnosti (…) a potenciálu upravovat cirkadiánní funkce (…) může tento lék zaujmout jedinečné místo v péči o některé pacienty se závažnou depresí a jinými ‚major mood disorders‘.“
Doc. Pečeňák dále uvedl, že nyní je nutné identifikovat skupinu pacientů, pro něž bude agomelatin přínosem. „Mohli by to být mladí a aktivní lidé, kteří potřebují zajistit funkce denní i noční (tedy sex i spánek) bez benzodiazepinů.
Nabízí se také deprese s významným narušením cirkadiánních rytmů. Cítíme, že terapeutické schéma založené na ovlivnění deplece monoaminů, je do značné míry vyčerpané. V agomelatinu máme k dispozici novou molekulu s poněkud jiným mechanismem účinku, která působí komplexně na celý depresivní syndrom.
Alkohol s agomelatinem opravdu ne
Primář MUDr. Michal Maršálek, CSc., z Psychiatrické léčebny Bohnice se podíval na agomelatin především z hlediska bezpečnosti terapie.
„Při výběru léčby vždy hodnotíme poměr očekávaného přínosu a rizik, naštěstí u agomelatinu je toto riziko poměrně nízké – kardiovaskulární funkce při jeho podání nejsou nepříznivě ovlivněny, nepřispívá ani ke zvýšení hmotnosti. Co je důležité, ani sexuální funkce nejsou narušeny. Sexuální dysfunkce je jeden z nejčetnějších důvodu přerušení terapie SSRI. Pokud při takové léčbě nastane, přetrvává obvykle až do vysazení léku.“
Stejně důležitý je pozitivní efekt na spánek. I když deprese a poruchy spánku tvoří spojité nádoby, po SSRI bývá spánek ovlivněn spíše negativně – právě kvůli serotonergnímu působení.
Určitá opatrnost je u agomelatinu zapotřebí z hlediska jaterních funkcí. „To je důvod, proč se při této léčbě zakazuje alkohol, jaterní testy musejí být třikrát zvýšené, abychom nemohli přípravek dávat.“
Agomelatin je metabolizován zejména prostřednictvím cytochromu P450, především isoenzymu 1A2. Kontraindikováno je tedy použití silných inhibitorů CYP1A2, v psychiatrii jde hlavně o fluvoxamin. Tento lék významně inhibuje metabolismus agomelatinu, což vede až k šedesátinásobnému zvýšení expozice.
Posledním mluvčím symposia byl MUDr. Martin Anders, Ph.D., z Psychiatrické kliniky 1. LF UK a VFN. Zaměřil se především na souvislost antidepresivní léčby a jejího vlivu na prožívání emocí.
„O emoční plochosti či emočním vyprázdnění jsme zvyklí hovořit spíše u léčby schizofrenie. Objevuje se však řada prací, které dokládají, že některá antidepresiva mají jako nežádoucí účinek nedostatečné prožívání okolní reality.
U pacientů léčených SSRI se můžeme setkat s nižší mírou vnímání emoční bolesti, omezením rozsahu schopnosti měnit emoce či změnou emoční variability. Některým pacientům oddělení od emocí vyhovuje, umožňuje jim odpoutat se od krizové situace, redukuje jejich obavy a agresivitu, jiným však tlumí kreativitu a spontánnost, a může tak být důvodem vysazení léčby. Taková emoční plochost navíc může skrývat nebo maskovat jiné problémy.“
I tady by mohl agomelatin mít své místo. MUDr. Anders zmínil například práci C. Corrubla a E. Goodwina publikovanou loni v časopisu European Psychiatry. Ta naznačuje, že agomelatin redukuje emoční oploštění oproti escitalopramu. Depresivní pacienti zde mimo jiné vyjadřovali souhlas či nesouhlas s tvrzením:
„Věci, které mě zajímaly před nemocí, mi již nepřipadají důležité.“ S touto větou se ztotožnilo 53 % nemocných léčených escitalopramem, ale jen 16 % pacientů na agomelatinu.
„Zdá se také, že agomelatin ovlivňuje to, jak člověk odečítá emoce jiných. Zabývá se tím například Catherine Harmerová z oxfordské univerzity. Podle jejích studií agomelatin u zdravých osob redukuje vnímání výrazů smutku. Jiná práce této autorky ukazuje, že agomelatin významně zvyšuje u zdravých dobrovolníků aktivitu pozitivní emoční paměti. Byly při tom použity verbální testy, kdy proband má za úkol si vybavit co nejvíce pozitivně nabitých emočních pojmů. Tyto výsledky ještě čekají na další využití v populaci depresivně nemocných,“ uvedl MUDr. Anders.
------
autor: lon
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune