Deprese – různé tváře jedné diagnózy

V malostranském Kaiserštejnském paláci se v polovině června (14. 6.) sešli psychiatři a další odborníci, kteří se ve svých ordinacích setkávají s psychickými poruchami, na symposiu společnosti GlaxoSmithKline věnovaném představení nového antidepresiva, bupropionu ve formě tablet s řízeným uvolňováním, XR formě (Elontril). Role řečníků se ujali odborníci na slovo vzatí – prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc., z Psychiatrické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a prof. MUDr. Eva Češková, CSc., z Psychiatrické kliniky MU UK a FN Brno. Zatímco první z přednášejících se zaměřil na zdůraznění potřeby individuálního přístupu k nemocným s depresí, prof. Češková se věnovala hlavně otázkám, komu, kdy a jak podávat bupropion s řízeným uvolňováním.

Podle expertů WHO a Světové banky představují na přelomu 20. a 21. století afektivní poruchy jednu z největších zdravotních zátěží lidstva, přičemž význam, především unipolární deprese, bude v 21. století dále narůstat a předpokládá se, že se deprese zařadí vedle ICHS na špici tohoto žebříčku. Jednou z příčin je skutečnost, že depresivních poruch v populaci přibývá. Z výzkumu prováděného v USA v letech 1991 až 1992 a 2001 až 2002 vyplývá, že jednoroční prevalence depresivní poruchy se v rozmezí deseti let na konci 20. století prakticky zdvojnásobila z 3,33 na 7,06 nemocných na 100 000 Američanů. Toto zvýšení se týkalo jak mužů, tak žen. Bylo patrné u mladších i u starších osob, a dokonce i u osob od 18 do 29 let, kde byl nárůst z 6 na 10 pacientů na 100 000 osob. Dalším důvodem pro celkový nárůst depresivních poruch je, že mají tendenci k opakování a chronicitě. Dá se říci, že během pěti let jedna třetina nemocných zůstává v remisi, u další třetiny došlo k jedné recidivě a u zbytku ke dvěma nebo více recidivám. „V ČR nemáme tak dobré epidemiologické údaje, ale ze zkušeností z psychiatrických ambulancí víme, že v posledních 15 letech četnost diagnózy afektivní poruchy 2,5krát vzrostla. Potěšitelné je, že pro naše nemocné máme čím dál širší spektrum léčivých přípravků. Otázkou je, zda je všechny umíme v individuálních případech správně používat,“ říká prof. Raboch a dodává: „Zatímco dříve jsme se snažili o zlepšení afektivních poruch a poté o dosažení remise, dnes bychom měli usilovat především o časnou remisi – v prvním nebo druhém kroku léčby, protože víme, že s následnými změnami terapie roste intolerance k podávané léčbě a také pravděpodobnost relapsu během extenze.“ Podle čeho se však při výběru správného léku pro daného pacienta řídit? Podle prof. Rabocha se lze řídit podle biologických markerů (v současnosti je studováno množství genetických a jiných markerů úspěšnosti antidepresivní léčby, nicméně výsledky nejsou zatím úplně jednoznačné, a proto se tento výzkum bude dále vyvíjet), dále podle vlastností antidepresiva, klinického obrazu deprese a klinických zkušeností psychiatrů a přání pacientů.

Podle čeho se řídí volba antidepresiva

Co se týká rozdílu ve vlastnostech antidepresiva, výsledky studií a různých analýz naznačují, že z pohledu dosažení remise není mezi antidepresivy s různým mechanismem účinku signifikantní rozdíl. Odborníci tak doporučují, a odráží se to například v guidelines Americké psychiatrické společnosti, řídit se při výběru antidepresiva klinickým obrazem deprese. A podle jakých kritérií volí antidepresivum čeští psychiatři? Z průzkumu provedeného agenturou STEM/MARK v roce 2002 vyplývá, že největší roli hraje vlastní klinická zkušenost a intuice (ve 38,2 %), na druhém místě je to cena či doplatek léků (27,9 %), podobnou váhu měla informace o předpokládané účinnosti, efektivitě a rezistenci vlastního léku a ve 23 % se lékaři rozhodovali podle nežádoucích účinků a šetrnosti terapie. V podobném průzkumu psychiatři v USA uváděli, že se řídí hlavně podle specifické symptomatiky (52,3 %), dále podle schopnosti zabránit určitým nežádoucím účinkům (48 %) a také více než ve 40 % podle komorbidity a předchozího efektu léčby. V Kanadě byli v průzkumu preferencí antidepresiv osloveni jak lékaři, tak pacienti a u obou těchto skupin byla jako nejdůležitější kritérium zmíněna prevence nežádoucích účinků, přičemž jako nejdůležitější z nich bylo předcházení sexuálním dysfunkcím a přírůstku na váze. Následovala únava, anticholinergní účinky a agitace, nespavost atd.

„O výskytu farmakogenních sexuálních dysfunkcí bylo v literatuře napsáno mnoho. Lze shrnout, že látky typu SSRI a SNRI mají v tomto směru relativně časté nežádoucí účinky a jsou některé jiné, které jich v tomto ohledu mají méně. V práci, již publikoval v roce 2001 Montejo a kol., bylo nejmenší procento farmakogenních sexuálních dysfunkcí u nefazodonu a moklobemidu. Myslím, že v té době ve Španělsku bupropion s prodlouženým uvolňováním nebyl k dispozici, a proto nebyl zařazen do srovnání, nicméně z několika studií např. Colemana a kol. či Crofta a kol. vyplývá, že z hlediska účinnosti se bupropion s prodlouženým uvolňováním příliš nelišil od sertralinu – látky typu SSRI. Signifikantní rozdíl byl však ve prospěch bupropionu v přítomnosti poruch orgasmu, který byl v případě bupropionu dokonce srovnatelný s placebem. Podobný výsledek ve prospěch bupropionu XL mělo jeho srovnání s escitalopramem ve studii prováděné Claytonovou a kol. Kromě poruch orgasmu se v této studii posuzovalo narušení celkových sexuálních funkcí a také toto srovnání vyznělo signifikantně lépe ve prospěch bupropionu,“ uvádí prof. Raboch.

V poslední době se také zkoumá vliv antidepresivní terapie na váhové přírůstky. V roce 2010 Serretti a Mendelliová publikovali metaanalýzu vlivu antidepresiv na váhové změny jak během akutní, tak i pokračovací léčby. Z ní je patrné, že amitriptylin (zástupce klasických tricyklických antidepresiv) zvyšuje hmotnost jak v akutní, tak v pokračovací fázi, podobně na tom byl i mirtazapin. Paroxetin měl v akutní fázi tendenci hmotnost spíše snížit, ale dlouhodobě (během čtyř měsíců) dochází k významnému nárůst hmotnosti. Jediné antidepresivum zařazené do porovnání, které mělo tendenci tělesnou hmotnost snižovat při akutním podání i dlouhodobě, byl bupropion. „Tato zjištění jsou důležitá, uvědomíme‑li si výskyt kardiovaskulárních a jiných komorbidit, které se u depresivních pacientů vyskytují. U deprese je až 27% prevalence kardiovaskulárních chorob a až 26% prevalence diabetu. Z tohoto pohledu jsou zajímavé výsledky recentní studie InCHIANTI Vogelsangse a kol., která kromě jiného zjišťovala, zda na průběh a závažnost deprese má vliv současně přítomný metabolický syndrom,“ říká prof. Raboch. Z výsledků vyplývá, že ve skupině pacientů s metabolickým syndromem a depresí se po třech letech frekvence deprese téměř nesnižovala, na rozdíl od skupiny bez metabolického syndromu. Také přítomnost chronické deprese (i po šesti letech) byla výrazně větší ve skupině s metabolickým syndromem (cca v 85 %) než bez něj (cca v 65 %).

Výhody specifických antidepresiv

Antidepresiva změnila a nadále mění obraz a postoj k psychiatrii jako oboru. Výsledkem jejich dostupnosti na trhu je fakt, že pacienti s depresí jsou dnes hospitalizovaní spíše sporadicky, a to hlavně v případě farmakorezistentní a těžké formy; většinu depresí diagnostikují a léčí praktici a ambulantní psychiatři. „Dnes máme v ČR k dispozici kolem 40 antidepresiv, ale ta novější antidepresiva se postupně stávají specifičtější, a i když jsou sice celkově v průměru stejně účinná, vyznačují se větší bezpečností a jsou lépe snášena a tolerována,“ upozorňuje prof. Češková. Specifická antidepresiva lze teoreticky rozdělit do tří hlavních skupin – na antidepresiva, která specificky zvyšují dostupnost serotoninu (SSRI, ASRI, SARI), nebo dopaminu a noradrenalinu (NDRI, NRI, D2/D3), a za třetí na tzv. dualistická antidepresiva, která specificky zvyšují dostupnost všech tří zmíněných neurotransmiterů (SNRI a NaSSA).

Proč jsou specifická antidepresiva tak důležitá?

Ukazuje se, že s poruchou určitého neurotransmiteru je spojován výskyt určitých příznaků podle funkce, která je danému neurotransmiteru přičítána. Serotonin je zodpovědný za modulační funkci, a tak je jeho deficit spojován s úzkostí, iritabilitou, hostilitou, impulsivitou, agitovaností, hypochondrismy a suicidalitou. Noradrenalinu je přičítána aktivační funkce. Jeho deficit je spojen s únavou, apatií, anhedonií, nedostatkem iniciativy, nesoustředěností a nevýkonností. Dopamin pak odpovídá za systém odměny a pozornost. Jeho nedostatek způsobuje problémy v sexuální oblasti, pokles nálady a zájmu, motivace a poruchy chuti k jídlu. „Nicméně relativně menší počet depresí je takto vyhraněných, v praxi většinou nacházíme příznaky, které odpovídají poruše dvou či všech tří neurotransmiterů. Je však dobré si připomenout, že noradrenalin je metabolit dopaminu, takže ovlivnění metabolismu dopaminu se odrazí i ve změnách v noradrenalinovém systému,“ říká prof. Češková. Podobně jako nedostatek jednotlivých monoaminů se projevuje klinicky specifickými příznaky i jejich nadbytek, který má za následek charakteristické nežádoucí účinky. U serotoninu jsou to sexuální dysfunkce, gastrointestinální potíže, poruchy spánku a přírůstky hmotnosti (při déletrvajícím podávání). U nadbytku noradrenalinu jsou popisovány tremor, tachykardie, suchost v ústech a insomnie, dopamin může být naproti tomu zodpovědný za psychomotorickou aktivaci, agravaci psychózy a nauseu. „Znalosti charakteristických příznaků nedostatku jednotlivých neurotransmiterů se v praxi díky specifickým antidepresivům dá využít pro cílenou léčbu deprese podle klinických příznaků či dle snášenlivosti nebo k prolomení farmakorezistence,“ vysvětluje prof. Češková.

Co přináší bupropion XR

Nemocným s alterací noradrenergního anebo dopaminergního systému přibyla nedávno nová alternativa léčby v podobě bupropionu ve formě tablet s řízeným uvolňováním. Bupropion je relativně starý lék. Byl uveden na trh v USA již v roce 1986, o deset let později zde byla registrovaná jeho SR forma – s prodlouženým uvolňováním (Welbutrin, v ČR dostupný až od roku 2001), a konečně forma tablet s řízeným uvolňováním (XR forma), tedy přípravek Elontril, který přichází na trh v ČR v roce 2011. Výhodou řízeného uvolňování je prodloužené trvání účinku, snížení frekvence dávek, snížení maximální koncentrace, které jsou spojovány se zvýšeným množstvím nežádoucích účinků, a toto podání také vede k lepší snášenlivosti. Z toho všeho plyne zvýšení compliance pacientů. Bupropion patří do skupiny inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu (NDRI). Jeho podání vede ke zvýšení koncentrace dopaminu a noradrenalinu v CNS. Vzhledem ke 20hodinovému vylučovacímu poločasu jak bupropionu XR, tak nejaktivnějšího metabolitu hydroxybupropionu doporučuje se podávání jednou denně. Účinnost bupropionu byla opakovaně ověřena v krátkodobých i dlouhodobých studiích i klinické praxi. Z těchto poznatků vyplývá, že bupropion prokázal signifikantně větší účinnost než placebo a minimálně stejný účinek jako antidepresiva typu SSRI a tricyklická antidepresiva. „V USA bylo léčeno bupropionem více než 15 milionů nemocných. Zkušenosti s touto terapií říkají, že bupropion je obecně dobře snášen, není spojen s nežádoucími serotoninovými účinky. Má minimální výskyt sexuálních dysfunkcí ve srovnání s antidepresivy SSRI a venlafaxinem, při dlouhodobé léčbě není pozorován přírůstek hmotnosti a má nízký výskyt somnolence. Také syndrom z vysazení se vyskytuje jen minimálně,“ vypočítává klady bupropionu prof. Češková a dodává, že relativní kontraindikací bupropionu XR je přítomnost (buď aktuální, nebo v anamnéze) záchvatového onemocnění, dále bulimie, anorexie a také současné užívání jiné medikace obsahující bupropion. Nežádoucí účinky jsou závislé na denní dávce, většinou jsou mírné intenzity a přechodné.

Kdy, komu a jak bupropion podávat

„Bupropion je vhodný u pacientů, u nichž převažuje ztráta energie, zájmu a radosti, což jsou příznaky, s nimiž chodí nemocní často ke svým praktickým lékařům. Také víme, že únavnost a ztráta energie jsou příznaky, jež se relativně špatně ovlivňují a ustupují jen velmi pomalu. Také se ukazuje, že mohou predikovat rozvoj chronické deprese. Bupropion dobře slouží rovněž k cílenému ovlivnění reziduálních příznaků deprese, jako jsou poruchy spánku, únava a snížení zájmu a prožitku radosti, a dá se využít i k prolomení farmakorezistence deprese, pokud nezabere antidepresivum s jiným mechanismem účinku,“ radí prof. Češková. Podle ní je také důležité, že bupropion lze využít k cílené léčbě dle snášenlivosti, hlavně s ohledem na výskyt sexuálních dysfunkcí. Metaanalýza z roku 2005 uvádí, že ať už se jednalo o orgastickou dysfunkci nebo poruchu sexuální vzrušivosti či snížení sexuální apetence, byl bupropion SR výrazně lepší než SSRI s tím, že výskyt zmíněných poruch byl po jeho podání na úrovni placeba. Zanedbatelná není ani skutečnost, že dlouhodobé podání bupropionu nevedlo ke zvýšení tělesné hmotnosti pacientů. Komu tedy bupropion doporučit? „Je vhodný u pacientů, u kterých převažuje snížená energie a motivace, s psychomotorickým útlumem či hypersomnií, popř. nemocných non‑responderů na SSRI. Bupropion je také vhodný u osob, u nichž je sexualita vysoko na žebříčku hodnot, resp. které měly sexuální potíže v minulosti, dále u obézních, kteří jsou rizikoví z hlediska přírůstku hmotnosti, a u pacientů netolerujících antidepresiva typu SSRI,“ shrnuje prof. Češková s tím, že iniciální dávka bupropionu XR je 150 mg denně. Pokud se efekt nedostaví, lze po čtyřech týdnech dávku zvýšit na 300 mg za den. Přípravek je doporučeno podávat v jedné ranní dávce. Nové antidepresivum je od prvního června dostupné v lékárnách a také částečně hrazené z veřejného zdravotního pojištění, takže nic nebrání jeho preskripci.

Zdroj: Medical Tribune