Depotní formy psychofarmak v psychiatrii

Po první psychotické atace může být průběh rozdílný. Domníváme se, že to je období, kdy můžeme léčbou prognózu onemocnění výrazněji ovlivnit. V této fázi však řada nemocných a jejich blízkých odmítá přijmout diagnózu a ochota ke spolupráci a farmakoterapii je velmi malá. Přitom je známo, že u většiny nemocných se do několika roků objeví další ataka onemocnění (relaps, tj. návrat psychotických příznaků). Cílem dlouhodobé léčby je zabránit relapsům, které mají na další průběh velmi nepříznivý vliv. S každým dalším relapsem se již nedaří dosáhnout úrovně před návratem příznaků. Pohled do mozku pomocí technik umožňujících zobrazit mozek ukazuje, že s  progresí onemocnění dochází nejen k funkčním, ale také strukturálním změnám ve smyslu snížení objemu šedé i bílé hmoty mozkové [3]. Některá atypická antipsychotika mohou tento průběh podstatně zmírnit. Relapsy se podílejí na rozvoji farmakorezistence a mají nepochybně psychologický a sociální dopad. K nejvýznamnějším prediktorům relapsu patří noncompliance, reziduální příznaky, abusus návykových látek a nekvalitní sociální a rodinné zázemí [4].

Současné možnosti farmakoterapie aneb remise je reálným cílem

Téměř půlstoletí spočívá vývoj psychofarmak na stejných mechanismech, tj. v případě antidepresiv na zvýšení dostupnosti serotoninu, noradrenalinu a dopaminu, u psychóz na blokádě dopaminových a v poslední době serotoninových receptorů. U depresivní poruchy kolem 50 % léčených reaguje na první podané antidepresivum, pokud bychom jako měřítko úspěchu brali ústup všech příznaků, je toto procento menší. Při léčbě antipsychotiky jsme úspěšní hlavně v ovlivnění pozitivních (psychotických) příznaků (u akutních psychóz u 70 % léčených) a méně v redukci příznaků negativních. Postupně se ukazuje, že v etiopatogenezi závažných psychických poruch jsou významné další neurotransmiterové systémy. Intenzivně je studován glutamátergní systém a budoucí léky mou být cíleny na ovlivnění tohoto systému [14]. Vývoj nového léku je však dlouhodobý proces, který se stává stále sofistikovanější. Do té doby, než dostaneme tyto léky do klinické praxe, bychom se měli soustředit na maximální využití stávajících možností.

Léčba je proces, který má své fáze (viz obrázek). Cílem akutní a stabilizační léčby je redukce psychotických příznaků a stabilizace dosaženého stavu. Cílem dlouhodobé (udržovací) léčby je dosažení a udržení remise a prevence relapsu. Symptomatická remise je dnes jasně definována minimální intenzitou základních schizofrenních příznaků a psychiatři se snaží takto definovat i funkční remisi. Zde hrají významnou roli také psychosociální faktory, které nejsou zcela v rukou psychiatrů. Předmětem diskusí je definice uzdravení. Remise je již zabudována do stávajících algoritmů. Remise je stav, kdy jsou základní schizofrenní příznaky dlouhodobě přítomny v minimální intenzitě [2].

Je stanoven jednoznačný konsensus, že v případě závažných psychických poruch bychom měli léčit agresivně, tj. snažit se dosáhnout co nejlepší výsledku, co nejvíce vrátit nemocného k normě. Pokud se spokojíme s částečným úspěchem, nemocný má větší pravděpodobnost návratu příznaků. Řada studií ukazuje, že dosažení remise je reálným cílem [11]. Pro dosažení remise je nezbytnou podmínkou 1. dlouhodobá, kontinuální, antipsychotická léčba 2. dobrá compliance a 3. psychosociální intervence.

Dlouhodobá kontinuální antipsychotická léčba

V současné době jsou preferována atypická antipsychotika (druhá generace), i když původní entusiasmus spojený s jejich nástupem do klinické praxe poněkud opadl. Starší, typická antipsychotika (první generace) a novější atypická se v průměru neliší v ovlivnění psychotických příznaků, avšak atypická o něco lépe ovlivňují negativní a afektivní příznaky a kognitivní deficit. Příznivé ovlivnění afektivních příznaků je dokumentováno stále častějším podáváním atypických antipsychotik u afektivních poruch. U řady nemocných jsou subjektivně lépe snášena, což zřejmě přispívá v dlouhodobém průběhu k jejich větší účinnosti v  prevenci relapsů [12]. Nejúčinnější je kontinuální dlouhodobé podávání nejnižší, dobře snášené, avšak ještě účinné dávky. Je skutečností, že řada nemocných z různých důvodů léky vysazuje nebo nebere doporučenou dávku či nedodržuje léčebné schéma. Tento problém označovaný jako noncompliance je problémem v celé medicíně. Léky jsou drahá záležitost, a proto nedodržování léčebného režimu má nejen dopad na průběh onemocnění, ale také obrovský dopad ekonomický.

Příčiny noncompliance

U nemocných se schizofrenní poruchou se udává, že kolem 40 % z nich farmakoterapii nedodržuje. Nepochybně je to samotné onemocnění, které svými projevy činí nemocného zranitelnějšího z hlediska noncompliance (stažení, porucha volní složky, negativní příznaky, narušení kognitivních funkcí), dále osobnost nemocného (prostředí, ve kterém vyrůstal, jeho představy, názory, hodnoty), zevní podmínky (např. média, která v případě psychiatrie mnohdy spíše negativně ovlivňují pohled veřejnosti na psychicky nemocné) a vše, co souvisí s léčbou [9]. Faktory související s léčbou jsou relativně nejlépe ovlivnitelné. Léčbu určuje a provádí lékař. Právě tak jako v celé medicíně i v oblasti léčby psychických poruch by měla být léčba individualizována. Volba léku staví na aktuálních možnostech a znalosti lékaře. Lékař pak na základě svých znalostí a údajích o nemocném volí lék. Dnes máme k dispozici relativně širokou paletu antipsychotik s rozdílnými farmakodynamickými a farmakokinetickými charakteristikami, které se promítnou hlavně do rozdílného spektra nežádoucích účinků a různé lékové formy. Do hry vstupuje klinický obraz onemocnění, individuální snášenlivost a bezpečnost. Z klinických charakteristik je důležité, zda převažují pozitivní nebo negativní příznaky, zda je přítomna výrazná depresivní komponenta, eventuálně i suicidální úvahy a neochota ke spolupráci a noncompliance [5]. Vzhledem k tomu, že většina nemocných se schizofrenní poruchou vyžaduje dlouhodobou, v řadě případů celoživotní antipsychotickou léčbou, se dostávají ke slovu nové lékové formy, které tím, že jsou k nemocnému „přátelštější“, mohou zvýšit compliance. Při rozhodování o léčbě konkrétního pacienta je třeba brát v úvahu nejen vlastnosti účinné látky, ale i farmakokinetiku lékové formy.

Atypická perorální antipsychotika s pozvolným uvolňováním

K nedostatečné compliance nepochybně přispívá komplikované dávkovací schéma. Jako optimální se jeví podávání jednou denně. V současné době dostáváme do rukou dvě atypická antipsychotika ve formě tablet s pozvolným uvolňováním. Tato dvě antipsychotika stojí z hlediska jejich farmakodynamiky na opačných pólech. Je to paliperidon, který blokuje převážně serotoninové a dopaminové receptory, a quetiapin prolong, jenž ovlivňuje širší receptorové spektrum a blokáda dopaminových receptorů je nižší. Tyto rozdíly se promítají hlavně do spektra nežádoucích účinků. Máme tak možnost individuální volby s přihlédnutím k rodinné a osobní anamnéze. Paliperidon (firemní označení Invega) je aktivní metabolit risperidonu s minimální biotransformací a pozvolným konstantním uvolňováním účinné látky do gastrointestinálního traktu a pozvolným vylučováním po 24 hodin. Toto vede ke stabilní plazmatické koncentraci s minimální fluktuací. Pracuje na principu osmotické pumpy (OROS – Oral Release Osmotic System) [13].

Dlouhodobě účinná injekční atypická antipsychotika

Před nástupem atypických antipsychotik (devadesátá léta) byl v ČR tento typ léčby často užíván. K dispozici jsme měli depotní formu řady klasických, typických antipsychotik i z naší provenience (Meclopin – oxyprothepin dekanoát). O většinu z nich jsme však postupně přišli, roli zde sehrál příchod atypických antipsychotik a důvody ekonomické (malý trh). Depotní formy klasických antipsychotik byly vytvořeny esterifikací s mastnými kyselinami a rozpuštěním v olejovém vehikulu. Prodloužený účinek esterifikovaných antipsychotik byl způsoben pomalou resorpcí z olejového intramuskulárního depa s následným uvolněním. Aplikace olejového roztoku byla některými nemocnými vnímána bolestivě. Další možností je navázání molekuly léčiva na polymer, který je inertní a rozkládá se na látky tělu vlastní, lehce odbouratelné. Tuto novou moderní technologii využívá Risperdal Consta, první na trhu dostupné, atypické antipsychotikum v dlouhodobě účinné injekční formě. Spojuje výhody jak klasických injekčních depotních antipsychotik, tak výhody atypických s jejich lepší subjektivnější snášenlivostí a výraznějším pozitivním ovlivněním kvality života [10].

Toto spektrum bude rozšířeno o dlouhodobě působící olanzapin, jehož nevýhodou je možnost nárazového uvolnění léčiva do organismu. V delším časovém horizontu je očekáván dlouhodobě působící injekční ziprasidon a aripiprazol. K výhodám depotních (respektive dlouhodobě účinných injekčních) antipsychotik patří hlavně zlepšení farmakokinetického profilu přípravku. Nedochází k nesystémové aplikaci (chybí metabolismus prvního průchodu), nižší je průměrná celková dávka a frekvence podávání (jedou za jeden až šest týdnů), přísun léku je konzistentní, neobjevuje se fluktuace plazmatické koncentrace, koncentrace jsou předvídatelné a stabilní. Konstantní obsazení receptorů vede ke zlepšení klinického profilu (zlepšení účinnosti, nižší riziko některých nežádoucích účinků), zvýšení compliance, a tím zvýšení efektivity léčby. Kontrolovaná aplikace přispívá nepochybně ke klidu a jistotě jak lékaře, tak nemocného [1].

Bohužel, finanční důvody nám poněkud svazují ruce a indikační oblast Risperdalu Consta zahrnuje převážně nemocné s opakovanými relapsy. Nejvíce profitovat by však mohli z této léčebné strategie nemocní po první psychotické atace, kde compliance zůstává problematická [8]. Vzhledem k tomu, že v průběhu času se výskyt schizofrenní poruchy nemění a počet nemocných zůstává stabilní, měli bychom prosadit možnost této léčebné strategie u této populace.

Studie e-STAR

Pozitivní vliv Risperdalu Consta na adherenci k léčbě potvrzuje studie e-STAR (Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry – elektronický registr adherence k léčbě u schizofrenie). Jedná se o observační, zrcadlovou studii srovnávající léčbu Risperdalem Consta s předchozí terapií. Jednoduchá metodika umožnila účast velkého počtu psychiatrů z ČR a SR. Ke sledovaným parametrům patřily údaje, jejichž stanovení je součástí běžné klinické praxe (klinický stav pacienta, důvod zahájení nebo přerušení léčby, souběžná medikace, hospitalizace) a mají velký význam i z hlediska ekonomického. Data byla sbírána v rámci rutinní klinické léčby retrospektivně a prospektivně po dobu 12 až 18 měsíců [15]. Nejdůležitějším poselstvím pro praxi byla vysoká míra adherence k tomuto typu léčby, což znamená retenci 97,5 procenta. Průměrná doba do vysazení u těchto nemocných byla 347 dní. Při zrcadlovém srovnání po 18 měsících došlo ke snížení výskytu hospitalizací z 18,7 % na 3,8 %. Po 18 měsících došlo v průměru k významnému zlepšení klinického stavu (včetně heteroagresivního a autoagresivního jednání) a sociální adaptace. Remise bylo dosaženo u 22 % léčených [6]. Tyto údaje ukazují, že při individualizované volbě léčby můžeme i v podmínkách rutinní ambulantní praxe zlepšit prognózu nemocných se závažným psychotickým onemocněním. Velmi důležité je vytypovat subpopulaci nemocných, u kterých může být tato léčebná strategie vysoce účinná [7].

Psychosociální intervence v ČR pokulhává

Psychosociální intervence spočívají nejen v psychologickém přístupu, který je poněkud odlišný v různých fázích onemocnění, ale také ve vytvoření vhodných sociálních podmínek. Je známo, že v dlouhodobém horizontu budou psychické poruchy na čelném místě z hlediska pracovní neschopnosti a ekonomické zátěže pro obyvatelstvo. Zatímco v řadě zemí Evropské unie se problematika duševního zdraví a s tímto zákonitě související problematika psychických onemocnění dostává mezi priority zdravotnické politiky, u nás tomu tak není. Doufejme, že se situace změní a že pomůže i sílící hlas nejen psychicky nemocných, ale také jejich nejbližších.

Finanční podpora výzkumným záměrem MSM0021622404.

Literatura:

[1] Adams CE, Fenton MKP, Auraishi S, David AS. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs to people with schizophrenia. Br J Psychiatry 2001;179:290–99.

[2] Andreasen NC, Carpenter, WT Jr, Kane JM, et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005;162:441–449.

[3] Cahn W, Hulshoff Pol HE, Lems EB, et al. Brain volume changes in first-episode schizophrenia: a 1-year follow-up study. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1002–1010.

[4] , . Relapse and rehospitalisation rates in patients with schizophrenia: effects of second generation antipsychotics. CNS Drugs 2002;16:473–484.

[5] Češková E. Schizofrenie a její léčba. 2. rozšířené vydání, Praha: Maxdorf 2007;104.

[6] Češková E. Poučení z e-STAR – historie se opakuje? Psychiatrie Prax 2009;10:45–46.

[7] Chue P, Emsley R. Long-acting formulations of atypical antipsychotics: time to reconsider when to introduce depot antipsychotics. Comment in: CNS Drugs 2008;21:257–258.

[8] Emsley R, Oosthuizen P, Koen L et al. Remission in patients with first-episode schizophrenia receiving assured antipsychotic medication: a study with risperidone long-acting injection. Int Clin Psychopharmacol 2008;23:325–331.

[9] Fleischhacker WW, Oehl MA, Hummer M. Factors influencing compliance in schizophrenia patients. J. Clin Psychiatry 2003;64:(suppl. 16) 10–13.

[10] Harrison TS, Goa KL. Long-acting risperidone: a review of its use in schizophrenia.CNS Drugs 2004;18:113–132.

[11] Kane JM: An evidence-based strategy for remission in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2008;69:(suppl. 3) 25–30.

[12] Leucht S, Barnes TR, Kissling W et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003;160:1209–1222.

[13] Mohr P. Paliperidon s prodlouženým uvolňováním. Remedia 2007;17:586–591.

[14] Paz RD, Tardito S, Atzori M, Tseng KY. Glutamatergic dysfunction in schizophrenias: from basic neuroscience to clinical psychopharmacology. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:773–786.

[15] Tůma I, Pečeňák J, Mohr P, et al. Risperidal Consta – dlouhodobě působící injekce v léčbě schizofrenie a schizoafektivní poruchy: předběžné 12měsíční výsledky projektu e-STAR v České a Slovenské republice. Čes a slov Psychiatr 2008;104:59–67.

Zdroj: