Definice přínosů neoadjuvatní chemoterapie karcinomu prsu - EDITORIAL
Viz související článek na str. 164
„Většinu sporů by bylo možno rychle ukončit, kdyby ti, kteří je vedou, nejprve přesně definovali své výrazy a řídili se svými definicemi.“
- Tryon Edwards
Předoperační nebo neoadjuvantní chemoterapie je jednou z alternativ léčby pacientek s karcinomem prsu v časném stadiu. Neodjuvantní léčba je přirovnávána ke standardní, pooperační adjuvantní chemoterapii s dvojím cílem: zlepšit přežití a usnadnit provedení lokální terapie. Studie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-18 a jiné studie však naneštěstí neprokázaly prodloužení celkového přežití po neoadjuvantní chemoterapii. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit neresekovatelný, lokálně pokročilý karcinom prsu na operabilní nádor a může vést ke snížení stadia (downstaging) primárně operabilních nádorů, což se projeví mírným zvýšením (ze 7 % na 12 %) počtu prs záchovných výkonů. Odpověď mnoha pacientek je však nedostatečná, nebo u nich není možno nezávisle na dosažené odpovědi provést operaci šetřící prs, buď pro postižení kůže či hrudní stěny, nebo pro přítomnost multicentrického či víceložiskového onemocnění. Kromě toho dává přibližně 10 % amerických žen přednost mastektomii, přes doporučení chirurga provést výkon šetřící prs.
Neoadjuvantní terapie umožňuje vedle potenciálního přínosu spojeného se snížením stadia onemocnění přímé a časné pozorování odpovědi na léčbu, což by mohlo teoreticky, v případě špatné odpovědi, umožnit změnu léčebného plánu. Je však známou skutečností, že klinické a radiografické monitorování v průběhu neoadjuvantní chemoterapie s cílem předpovědět patologickou kompletní odpověď (pathologic complete response, pCR) je často nepřesné.
I když není pochyb o špatné prognóze pacientek se špatnou počáteční odpovědí, nevede vždy modifikace chemoterapie po pozorované špatné odpovědi ke klinicky smysluplnému zlepšení dosažených výsledků. Vzhledem k těmto nedostatečným klinickým výhodám neoadjuvantní chemoterapie je za léčebný standard považována pooperační adjuvantní systémová terapie.
Stav před operací by mohl být příležitostí ke studiu vlivu systémových terapií na biologii karcinomu prsu. Neoadjuvantní chemoterapie je přínosem jako nástroj pro výzkum, protože je zde jako výsledný ukazatel k dispozici odpověď nádoru, a je dostupná tkáň pro biopsii a vývoj biomarkerů. K usnadnění studií neoadjuvatní terapie byly formulovány empirické definice pCR s cílem použít pCR jako zástupný ukazatel dlouhodobých výsledků. Ve větším počtu studií bylo prokázáno, že zátěž patologicky detekovaným reziduálním onemocněním po neoadjuvantní chemoterapii je spojena s dlouhodobou prognózou. Bylo však dosaženo jen malé, popřípadě žádné shody, co se týče přesné definice pCR.
V článku doprovázejícím tento editorial hledají von Minckwitz a spol. východisko z dané kontroverzní situace na základě zkušeností získaných u více než 6 000 pacientek léčených v sérii sedmi prospektivních klinických studií neoadjuvantní chemoterapie založené na antracyklinech a taxanech (z nichž některé používaly také trastuzumab). Autoři porovnali několik stávajících definic pCR s cílem určit, do jaké míry je každá z těchto definic použitelná jako robustní zástupný ukazatel výsledného přežití pacientek. Podle očekávání zjistili, že s nejlepším přežitím korelovala nejvíce definice pCR, která připouštěla přítomnost nejmenšího reziduálního onemocnění v prsu a uzlinách. Navzdory sdělením některých autorů, že reziduální invazivní karcinom nebo karcinom in situ malého rozsahu nemá prognostický význam, ukazují výsledky této statisticky velmi silné, sdružené analýzy prospektivně provedených studií neoadjuvantní léčby, že tomu tak není: zjištění jakéhokoli reziduálního karcinomu - in situ, invazivního nebo v axilárních lymfatických uzlinách - bylo spojeno s horší prognózou než v nálezu kompletního vymizení nádoru.
Tento výsledek sám o sobě pravděpodobně není jediným důvodem opravňujícím k publikaci v odborném časopise s tak vysokým impact faktorem, jako je Journal of Clinical Oncology. Autoři však navíc přinášejí exaktně popsané výsledky neoadjuvantní chemoterapie na základě hodnocení prognostického významu pCR zjištěného podle nejlepší definice pCR ze všech oddělených intrinsických biologických podtypů karcinomu prsu. Von Minckwitz a spol. přinášejí na základě svého rozsáhlého souboru údajů jasný důkaz, že pCR po chemoterapii založené na antracyklinech a taxanech (nebo při jejím neprovedení) neměla žádný zásadní prognostický význam u pacientek s luminálními A nádory (s pozitivním estrogenovým receptorem [estrogen recepetor, ER] a/nebo pozitivním progesteronovým receptorem [progesterone receptor, PgR] a negativním receptorem 2 pro lidský epidermální růstový faktor [human epidermal growth factor receptor 2, HER2] s grade 1 nebo 2). Četnost pCR je v této skupině dokonce tak nízká (6,7 %), že by spíše mělo smysl reziduální onemocnění po léčbě cytotoxickou chemoterapií očekávat. O něco větším překvapením již je, že u luminálních B nádorů s pozitivním HER2 (pozitivní ER a/nebo pozitivní PgR, pozitivní HER2, všechny grade) byla pCR poměrně málo častá (11–22 %), i při použití trastuzumabu, a dosažení pCR v této podskupině také nepředpovídalo přežití. Naproti tomu bylo dosažení pCR u pacientek, jejichž podtyp je v typických případech spojen s horší prognózou (triple-negativní, nebo negativní ER a pozitivní HER2) mnohem pravděpodobnější (28–32 %), a pacientky, které dosáhly pCR, měly mnohem lepší prognózu. Třebaže nejsou důvody pro tato zjištění na základě výsledků zcela jasné, je možným vysvětlením, že u nádorů s menší buněčnou proliferací s pozitivním ER/PgR předpovídá chybění pCR po chemoterapii větší přínos budoucí hormonální terapie.
Jako kliničtí lékaři si nemyslíme, že znalost odpovědi na neoadjuvantní terapii (ať už je zvolena jakákoli definice) pomáhá v rozhodování o léčbě. Uvažujme následující klinické scénáře pacientek léčených neoadjuvantní chemoterapií založenou na antracyklinech a taxanech:
Prvním případem je pacientka s karcinomem prsu velikosti 3,0 cm, grade 2, s pozitivním ER/PgR a negativním HER2 a s klinicky hmatnou uzlinou, u níž se zjistí reziduální karcinom velikosti 1,0 cm a jedna pozitivní uzlina. Přes své reziduální onemocnění nemá nijak špatnou prognózu. Měla by být léčena hormonální terapií, která její přežití ovlivní pravděpodobně více než chemoterapie.
V druhém případě dosáhne pCR podle kritérií von Minckwitze a spol. pacientka s karcinomem prsu velikosti 3,0 cm, negativním ER/PgR, negativním HER2 a klinicky hmatnou uzlinou. Přes počáteční stav vysoce rizikového podtypu s pozitivní uzlinou má dobrou prognózu, možná lepší než výše popsaná pacientka první.
Třetí pacientka, která má karcinom prsu velikosti 3,0 cm, negativní ER/PgR, negativní HER2 s klinicky hmatnou uzlinou, má reziduální onemocnění velikosti 1,0 cm v prsu a jednu pozitivní lymfatickou uzlinu. Má vyšší riziko relapsu než obě výše popsané pacientky, ale přestože pacientky i lékaři často podlehnou pokušení další léčby pacientek se špatnou prognózou, neexistují žádné důkazy, že tato léčba bude přínosem, a bude navíc zcela jistě spojena s větší toxicitou a nákladností.
Tato studie von Minckwitze a spol. by měla bez ohledu na léčebný standard ovlivnit výběr pacientek do budoucích studií a jejich uspořádání a výsledné ukazatele. Autoři popisované studie i jiné práce doporučují, že pCR by mohla být použita jako zástupný ukazatel přínosu jednoho režimu ve srovnání s jiným, a tím umožnit provedení mnohem menších, ale stále ještě dostatečně statisticky silných studií k určení optimálních režimů chemoterapie a nalezení předpovědních biomarkerů. Výsledky von Minck witze a spol. však ukazují, že je velmi nevhodné používat pCR jako primární výsledný ukazatel studií neoadjuvantní léčby hodnotící cytotoxickou chemoterapii u většiny pacientek, u nichž se při vyšetření zjistí nádory grade 1 nebo 2 s pozitivním ER a/nebo PgR. Studie von Minckwitze a spol. poskytuje lepší definici pCR pro studie u pacientek s ostatními podtypy karcinomu. Jejich studie se však nepokouší o definici, jaké procentní zlepšení četnosti pCR vede ke klinicky smysluplnému zlepšení přežití, což je však důležitý údaj pro navržení racionálních klinických studií používající zástupný výsledný ukazatel. Je možno argumentovat tím, že k největšímu pokroku v adjuvantní terapii v průběhu posledních 15 let vedlo přidání taxanů a přidání trastuzumabu u pacientek s nádory s pozitivním HER2. Obě skupiny léků vedly (nezávisle na definici pCR) v situaci neoadjuvantní léčby ke zdvojnásobení dosahovaných četností pCR. Dnes, kdy jsou tyto terapie léčebným standardem, by bylo pravděpodobně obtížné znovu dosáhnout dalšího zdvojnásobení pCR použitím jiných terapií. To dokládá také fakt, že klinické studie neoadjuvantní léčby sponzorované v poslední době Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) při National Cancer Institute (NCI) měly statistickou sílu prokázat menší zvýšení četnosti pCR (snaha prokázat zlepšení ve srovnání s kontrolním ramenem řádově o faktor 1,4–1,6), navzdory tomu, že není známo, zda toto zvýšení četnosti pCR bude spojeno s klinicky smysluplným prodloužením přežití.
Jiným současným příkladem použití situace neoadjuvantní léčby pro vývoj léků a biomarkerů je studie I-SPY 2 (Investigation of Serial Studies to Predict Your Th erapeutic Response With Imaging and Molecular Analysis 2). V této studii je simultánně hodnocen větší počet nových léků v kombinaci s chemoterapií, a „z této studie by měly vzejít režimy, které budou s vysokou bayesovskou pravděpodobností účinnější než standardní terapie, a jim odpovídající signatura (signatury) biomarkeru.“28(str. 98) Přestože tato novátorská studie již provádí nábor, objevily se určité pochybnosti o jejím provedení. Předně nevíme, zda tyto nové léky s jejich novými mechanismy účinku povedou k dosažení pCR, nebo zda se to podaří v časovém rámci typickém pro neoadjuvantní terapie, za předpokladu, že budou účinné. Je např. známo, že použití neoadjuvantní endokrinní terapie vede k dosažení pCR v průběhu 4 měsíců, jedná se však o léky ze skupiny nejúčinnějších léků u karcinomu s pozitivními ER. Zadruhé byla většina nových léků podávána pouze omezenému počtu pacientek s metastázami, a proto nemusí být rozpoznány sice menší, ale významné toxické účinky. Podávání zmíněných léků pacientkám s vyléčitelným karcinomem prsu vyvolává otázky o etičnosti tohoto postupu, zejména v populaci mladších žen s možností pozdějšího těhotenství. Je také možné, že nový lék bude antagonizovat přínos standardních terapií s již prokázanou účinností. Studie Southwest Oncology Group (SWOG) např. prokázala významné zkrácení přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a celkového přežití (overall survival, OS) pacientek léčených kombinací tamoxifen plus chemoterapie.29 Doporučujeme proto postupovat při plánování těchto studií opatrně a vyzýváme, aby byly provedeny velmi pečlivé preklinické a také předběžné klinické studie k vyloučení případné oprávněnosti některé z uvedených pochybností.
Můžeme shrnout, že přes možné zlepšení možností operační léčby lokálně pokročilého karcinomu prsu neoadjuvantní chemoterapií je pro většinu pacientek vyžadujících chemoterapii klinickým léčebným standardem pooperační adjuvantní chemoterapie. V situaci výzkumu doporučujeme, aby neoadjuvantní studie, které ověřují klasické cytotoxické léky při použití pCR jako primárního výsledného ukazatele, zařazovaly pouze pacientky s nádory, které mají negativní ER nebo se vyznačují vysokou mírou proliferace. Důvodem je skutečnost, že u těchto pacientek byl prokázán prognostický význam pCR. Nabádáme k přijetí jednotné definice pCR pro tyto případy, která již byla do značné míry objasněna právě výsledky studie von Minckwitze a spol. Podle našeho názoru je na místě opatrnost při plánování a provádění studií neoadjuvantní léčby fáze II hodnotících nové cílené léky, aby nedošlo k ohrožení pacientek neočekávanými toxickými účinky nebo antagonizujícími lékovými interakcemi, a byly také minimalizovány možnosti nesprávně negativních závěrů o účinnosti buď protinádorových chemoterapeutik, nebo nových léků.
Závěrem vyjadřujeme svůj souhlas s tím, že jednotné definice pojmů jako pCR přispějí k vytvoření vhodného rámce pro srovnatelnost publikovaných výsledků klinických studií. V podmínkách praktické klinické medicíny i klinického výzkumu je však třeba přistupovat k těmto defi nicím s určitým odstupem a nedopustit, aby nás omezovaly nebo vedly špatným směrem. Jejich plný význam se projeví pouze v autentickém kontextu, pro který byly vytvořeny.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku. Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány. Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro autory.
Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultant nebo poradce: Daniel F. Hayes, Oncimmune (C) Vlastnictví akcií: Daniel F. Hayes, Oncimmune Honoráře: Nikdo Financování výzkumu: Daniel F. Hayes, Veridex, Pfizer, Novartis Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny: Nikdo
PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
LITERATURA
1. Edwards T: Dictionary of Thoughts. Detroit, MI, F. B. Dickerson Company, 1908, p 88
2. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16:2672-2685, 1998
3. van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: Results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 19:4224-4237, 2001
4. Hortobagyi GN, Ames FC, Buzdar AU, et al: Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 62:2507-2516, 1988
5. Danforth DN Jr, Lippman ME, McDonald H, et al: Effect of preoperative chemotherapy on mastectomy for locally advanced breast cancer. Am Surg 56:6-11, 1990
6. Schwartz GF, Birchansky CA, Komarnicky LT, et al: Induction chemotherapy followed by breast conservation for locally advanced carcinoma of the breast. Cancer 73:362-369, 1994
7. Semiglazov V, Eiermann W, Zambetti M, et al: Surgery following neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study. Eur J Surg Oncol 37:856-863, 2011
8. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al: Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol 15:2483-2493, 1997
9. Oh JL, Dryden MJ, Woodward WA, et al: Locoregional control of clinically diagnosed multifocal or multicentric breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and locoregional therapy. J Clin Oncol 24:4971-4975, 2006
10. Morrow M, Jagsi R, Alderman AK, et al: Surgeon recommendations and receipt of mastectomy for treatment of breast cancer. JAMA 302:1551-1556, 2009
11. Schott AF, Roubidoux MA, Helvie MA, et al: Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 92:231-238, 2005
12. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al: The use of alternate, non-crossresistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: Long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 22:2294-2302, 2004
13. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al: Neoadjuvant vinorelbinecapecitabine versus docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: Phase III randomized GeparTrio trial. J Natl Cancer Inst 100:542-551, 2008
14. Wesolowski R, Budd GT: Neoadjuvant therapy for breast cancer: Assessing treatment progress and managing poor responders. Current Oncol Repo 11:37-44, 2009
15. Gralow JR, Burstein HJ, Wood W, et al: Preoperative therapy in invasive breast cancer: Pathologic assessment and systemic therapy issues in operable disease. J Clin Oncol 26:814-819, 2008
16. Mazouni C, Peintinger F, Wan-Kau S, et al: Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. J Clin Oncol 25:2650-2655, 2007
17. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, et al: Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 25:4414-4422, 2007
18. Rouzier R, Extra JM, Klijanienko J, et al: Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes. J Clin Oncol 20:1304-1310, 2002
19. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J-U, et al: Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 30:1796-1804, 2012
20. Wolff AC, Berry D, Carey LA, et al: Research issues affecting preoperative systemic therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 26:806-813, 2008
21. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: Metaanalyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomized trials. Lancet 379:432-444, 2012
22. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1673-1684, 2005
23. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al: Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 24:2019-2027, 2006
24. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 23:3676-3685, 2005
25. SWOG: SWOG 0800: A randomized phase II trial of weekly nanoparticle albumin bound paclitaxel (nab-paclitaxel) (NSC-736631) with or without bevacizumab, either preceded by or followed by Q 2 week doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) plus pegfi lgrastim (Peg-G) as neoadjuvant therapy for infl ammatory and locally advanced HER-2/neu negative breast cancer. http://www.swog.org/visitors/ ViewProtocolDetails.asp?ProtocolID_2147
26. ClinicalTrials.gov: CALGB 40603: Randomized phase II 2 _ 2 factorial trial of the addition of carboplatin ± bevacizumab to neoadjuvant weekly paclitaxel followed by dose-dense AC in hormone receptor-poor/Her2-negative resectable breast cancer. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00861705
27. ClinicalTrials.gov: NSABP B40: A randomized phase III trial of neoadjuvant therapy in patients with palpable and operable breast cancer evaluating the effect on pathologic complete response (pCR) of adding capecitabine or gemcitabine to docetaxel when administered before AC with or without bevacizumab and correlative science studies attempting to identify predictors of high likelihood for pCR with each of the regimens. http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00408408?term_NSABP_B40&rank_1
28. Barker AD, Sigman CC, Kelloff GJ, et al: I-SPY 2: An adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy. Clin Pharmacol Ther 86:97-100, 2009
29. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al: Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 374:2055-2063, 2009
DOI: 10.1200/JCO.2011.41.3161; publikováno online před tiskem na www.jco.org 16. dubna, 2012
Zdroj: Journal of Clinical Oncology