Definice hypoglykémie a patofyziologie jejího vzniku

Hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem představují závažný klinický problém. Jsou příčinou opakovaných poruch vědomí s poškozováním kognitivních funkcí a mohou způsobit i smrt. Hypoglykémie jsou proto hlavním limitem intenzifikované inzulinové léčby a brání dosažení optimální metabolické kompenzace diabetu zejména u diabetiků 1. typu.

Fyziologická hodnota lačné glykémie v plazmě je 3,5 až 5,5 mmol/l. Koncentrace glukózy je udržována mnoha regulačními mechanismy, aby neklesala na úroveň nebezpečnou pro funkci CNS. Klinicky hodnotíme jako hypoglykémii koncentraci glukózy ≤ 3 mmol/l.

Fyziologie a patofyziologie regulace glykémie

Základním informačním vstupem rozpoznávaným efektorovými orgány je intracelulární koncentrace krevního cukru, respektive její metabolické důsledky. Intracelulární koncentrace krevního cukru závisí zejména na koncentraci glukózy v krvi. Na lokální úrovni pokles glykémie u nediabetického jedince snižuje sekreci inzulinu v beta‑buňkách Langerhansových ostrůvků (LO) a stimuluje tvorbu glukagonu alfa‑buňkami. Pro správnou funkci tohoto mechanismu je důležitý pokles inzulinémie uvnitř LO, který vyvolá zvýšení sekrece glukagonu. Dle posledních poznatků je důležitá „velikost poklesu inzulinémie za určitou časovou jednotku“. Tato zpětná vazba chybí u osob s velmi sníženou až nulovou sekrecí inzulinu.

Na úrovni centrálního nervového systému (CNS) dojde při poklesu glykémie prostřednictvím hypothalamu jednak k aktivaci autonomního nervového systému, který zajistí produkci adrenalinu, noradrenalinu a kortisolu, jednak k uvolnění somatoliberinu, jenž spustí sekreci růstového hormonu (STH) v hypofýze. Nejrychleji (v řádu minut) působí adrenalin a noradrenalin, poté (hodiny) nastupuje kortisol a nakonec (dny) se zvýší produkce STH.

Adrenalin, noradrenalin a glukagon zvyšují výdej glukózy z jater stimulací glykogenolýzy a glukoneogeneze. Kortisol stimuluje glukoneogenezi v játrech a snižuje utilizaci glukózy ve tkáních. Růstový hormon snižuje utilizaci glukózy v periferních tkáních. Základem kontraregulace poklesu glykémie jsou adrenalin a glukagon. Ostatní hormony mají doplňující učinek.

Hypoglykémie patří mezi významné stresory. Nejprve nastupují příznaky vegetativní: při poklesu glykémie pod cca 3,5 mmol/l pociťuje pacient úzkost, zhoršuje se soustředění, zbledne, zvýší se pocení, zhorší se prokrvení aker, začne mít pocit hladu. Pokud se hypoglykémie prohlubuje, dostaví se příznaky neuroglykopenické: poruchy soustředění, chování, pozornosti, agresivita nebo pasivita, nemocný může mít křeče podobné epileptickému záchvatu typu grand mal s progresí do bezvědomí. Včas neléčená hypoglykémie může skončit letálně nebo mít trvalé následky.

Hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem, popř. deriváty sulfonylurey (SU), jsou způsobeny souhrou absolutního či relativního nadbytku inzulinu na straně jedné, narušenou regulací glykémie a poruchou rozpoznávaní hypoglykémie na straně druhé. Porucha kontraregulačních mechanismů a rozpoznávání hypoglykémie bývá vyjádřena převážně u pacientů s diabetem 1. typu. U diabetiků 2. typu léčených inzulinem a/nebo SU bývá hlavní příčinou hypoglykémie absolutní či relativní nadbytek inzulinu.

Soubor patofyziologických mechanismů vedoucí k opakování hypoglykémií je vysvětlován tzv. konceptem HAAF (hypoglycaemia associated autonomic failure). Příčinou kaskády opakovaných hypoglykémií je předcházející hypoglykémie. V jejím důsledku dojde k oslabení katecholaminové odpovědi na pokles glykémie v prostředí chybějící souhry vzájemné regulace sekrece inzulinu a glukagonu. Dalším kritickým bodem přispívajícím k plnému rozvoji hypoglykémie je absence varovných příznaků poklesu glykémie („hypoglycaemia unawareness“), k níž přispívá oslabení sympatoadrenální odpovědi na hypoglykémii.

Porucha sekrece glukagonu se zdá být klíčová pro defektní regulaci glykémie. Je způsobena zřejmě absencí poklesu inzulinémie v Langerhansových ostrůvcích, což je za fyziologických podmínek hlavní signál vedoucí ke zvýšení sekrece glukagonu v odpověď na klesající glykémii. Hlavní příčinou oslabení sympatoadrenální odpovědi na klesající glykémii je pokles glykemického prahu, tj. hodnoty rozpoznávané regulačními mechanismy jako hraniční a nízké. Výsledkem těchto pochodů je bludný kruh recidivujících čím dál těžších hypoglykémií se všemi důsledky.

HAAF u diabetiků 1. typu léčených intenzifikovaným inzulinovým režimem

Recidivující hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem (hlavně DM 1. typu) jsou velmi pravděpodobně hlavní příčinou vzniku HAAF, nicméně byly pozorovány další okolnosti, které vzniku tohoto fenoménu napomáhají. Fyzická aktivita, jež předcházela epizodě hypoglykémie, způsobila oslabení sympatoadrenální odpovědi, ale nezasáhla do intenzity neurogenních symptomů hypoglykémie. Oslabením aktivace sympatiku ovšem fyzická aktivita posiluje patofyziologické pochody přispívající ke vzniku HAAF syndromu. Dalším faktorem, který přispívá ke vzniku HAAF syndromu, jsou noční hypoglykémie. Během spánku je snížena sympatoadrenální odpověď na pokles glykémie. Bylo prokázáno, že pacienti s diabetem 1. typu zaspí hypoglykémii s větší pravděpodobností než zdraví jedinci. Redukovaná sympatoadrenální odpověď způsobí jednak pomalejší mobilizaci glykogenu ze zásob, v prostředí chybění poklesu nitroostrůvkové inzulinémie se nezačne secernovat glukagon, jednak je vlivem spánku oslabeno vnímání poklesu glykémie. Ke ztrátě vnímání hypoglykémie patří i porucha probouzení při hypoglykémii.

K příčinám vzniku HAAF patří hlavně recidivující hypoglykémie. Každá epizoda hypoglykémie působením patofyziologických pochodů na regulaci glykémie a funkci autonomního i centrálního nervového systému prohlubuje jejich dysfunkci a pacient se dostává do bludného kruhu stále častějších a těžších hypoglykémií. Mezi další okolnosti, které posilují patofyziologické pochody vedoucí ke vzniku HAAF, patří fyzická aktivita předcházející epizodě hypoglykémie a nepoznané hypoglykémie během spánku (schéma).

Mechanismus ztráty sekrece glukagonu – ztráta nitroostrůvkového poklesu inzulinémie

Ztráta glukagon‑sekretorické odpovědi na pokles glykémie u diabetiků 1. typu i pacientů s DM 2. typu léčených inzulinem hraje klíčovou roli v poruše regulace glykémie. Pokles nitroostrůvkové inzulinémie společně s poklesem glykémie je u zdravých jedinců signálem pro alfa‑buňky k produkci glukagonu. Absence tohoto signálu vysvětluje ztrátu sekrece glukagonu při klesající glykémii u inzulinem léčených diabetiků.

Příčiny ztráty příznaků hypoglykémie – porucha aktivace autonomního nervového systému

Uvědomování si hypoglykémie je z velké části výsledek aktivace autonomního nervového systému, zvláště sekrece adrenalinu. Studie na zdravých dobrovolnících ukázaly, že po podání antagonistů autonomních hormonů došlo k 70% redukci příznaků hypoglykémie. Snížení aktivace autonomního nervového systému poklesem glykémie pod určitou hodnotu je zřejmě hlavní příčinou ztráty varovných signálů nástupu hypoglykémie.

Změna nastavení glykemického prahu pro aktivaci sympatoadrenální odpovědi

Každá epizoda hypoglykémie prohlubuje poruchu regulace glykémie posunem glykemického prahu k nižším hodnotám. Mechanismus, jímž se tak děje, není dosud znám. Bylo postulováno několik hypotéz, např. hypotéza poklesu adrenomedulární sekretorické kapacity, hypotéza systémově působícího mediátoru, změna transportu mozkových nutrientů (zvýšení intenzity transportu glukózy prostřednictvím up‑regulace transportních mechanismů hematoencefalické bariéry), hypotéza alterace mozkového metabolismu (zásah do mechanismů senzování glykémie nebo do funkce neuronů příslušných oblastí mozku při hypoglykémii) či hypotéza superkompenzace CNS glykogenem. Diskutabilní je také zvýšení glykemického prahu pro manifestaci symptomů hypoglykémie. Příznaky často udávají pacienti s dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaným diabetem, u nichž intenzivnější inzulinovou terapií usilujeme o redukci vysokých hodnot glykémie.

Závěr

Hypoglykémie u diabetiků 1. typu léčených inzulinem je hlavním limitem jejich metabolické kompenzace a ohrožuje tyto pacienty na životě. Porucha kontraregulačních mechanismů při hypoglykémii a narušené rozpoznávání hypoglykémie jsou u nich vyjádřeny na mnoha úrovních a s každou další hypoglykémií se prohlubují. Jedinou možností léčby recidivujících hypoglykémií je zabránit jejich opakování.

Zdroj: Medical Tribune