Defektní střevní mikrobiom – příčina zdravotních poruch

Výzkum střevního mikrobiomu nabízí nový pohled na nejrůznější onemocnění a otevírá cesty k novým terapiím.

Kwashiorkor

Název kwashiorkor pochází z jazyka Ga, kterým mluví etnika na území Ghany. Termín zavedla do pediatrie lékařka jamajského původu Cicely Williamsová ve studii publikované v lékařském časopisu Lancet už v roce 1935. Kwashiorkor znamená „choroba, kterou onemocní dítě, když se narodí nové dítě“. Někdy je termín „kwashiorkor“ překládán také jako „nemoc odstavených dětí“, protože se objevuje u dětí, které matka přestala kojit a které začaly konzumovat stravu dospělých založenou na kaších z obilnin. Tato strava je chudá na proteiny, minerály i vitaminy. Zajišťuje však dostatečný přísun energie. U některých dětí na této dietě se rozvine stav těžké akutní podvýživy, pro nějž je typické zvětšené břicho, tuková infiltrace jater, vředy na kůži. Standardní terapie kwashiorkoru spočívá v podávání pasty z podzemnice olejné. U dětí pak často dochází ke zlepšení zdravotního stavu a ústupu symptomů. Po návratu k běžné stravě ale propuká u mnoha pacientů kwashiorkor znovu. V jedné a téže rodině mohou být některé děti těžce postižené, zatímco jiné navzdory stejné stravě kwashiorkorem netrpí. To naznačuje, že nedostatek živin ve stravě není sám o sobě jediným rozhodujícím faktorem pro rozvoj onemocnění. Při shodné výživě často neonemocní dokonce ani obě dvojčata, a to jak dvojvaječná, tak i jednovaječná, což vyvolává pochyby o významnější roli genetických dispozicí ke kwashiorkoru.

Studie dvojčat z Malawi

Mezinárodní tým vedený Jeffreym Gordonem z Washington University v St. Louis publikoval v prestižním vědeckém týdeníku Science studii, která dává kwashiorkor do souvislosti s defektním vývojem střevního mikrobiomu. Jde o další důkaz o zásadním významu druhové skladby střevních bakterií člověka a v neposlední řadě i exprese genů střevních bakterií pro jeho celkový zdravotní stav. Již dříve byl prokázán změněný střevní mikrobiom při nejrůznějších patologických stavech včetně Crohnovy choroby či obezity. Studie Gordonova týmu nejenže objasňuje příčiny kwashiorkoru, ale také vysvětluje příčiny problémů při jeho léčbě a naznačuje cesty pro nové typy účinnějších terapií. Gordon a spol. vyšetřili v Malawi celkem 317 párů jednovaječných i dvojvaječných dvojčat a sledovali je během prvních tří let života. Polovina dětí byla dobře živena, 43 % mělo narušenou výživu a 7 % vykazovalo jasné příznaky akutní podvýživy. Všem dětem z rodin, kde se vyskytlo podvyživené dítě, byla poskytnuta pasta z podzemnice olejné. Vědci sledovali vývoj mikrobiomů jak u zdravých dětí, tak u dětí postižených kwashiorkorem. Ukázalo se, že u dětí trpících těžkou podvýživou nedochází k vyzrávání mikrobiomu, což se projevuje potlačenou expresí genů střevních bakterií. Jasnější představu o mechanismech vzniku kwashiorkoru si mohli vědci udělat poté, co izolovali bakterie ze stolice zdravých dětí i dětí s kwashiorkorem a vnesli je do střeva myší, které neměly gastrointestinání trakt kolonizovaný bakteriální mikroflórou a byly drženy ve sterilním prostředí.

Následky nevyzrálého mikrobiomu

Přenos mikrobiomu dětí trpících kwashiorkorem vyvolal u myší výrazné snížené tělesné hmotnosti. Tento stav však nastal pouze v případě, pokud byly myši krmeny živinově nevyváženou lidskou stravou běžnou v oblastech s výskytem kwashiorkoru. Pokud myši dostávaly běžné granule určené laboratorním hlodavcům nebo vyváženou obdobu lidské stravy, neprojevil se u nich přenos střevní mikroflóry podvyživených dětí úbytkem tělesné hmotnosti. Pokud byla myším s mikrobiomem podvyživených dětí podávána pasta z podzemnice olejné, došlo u nich ke zvýšení tělesné hmotnosti. Naopak, po vysazení této stravy bohaté na živiny myši opět zhubly. Vědci pozorovali u pokusných myší i významné posuny ve složení střevního mikrobiomu i v expresi genů střevní mikroflóry. Myši s mikrobiomem dětí trpících kwashiorkorem mají změněno druhové složení střevní mikroflóry. Nápadný je u nich úbytek bakterií ze skupin Bifidobacteria a Lactobacillus. To s sebou nese i pokles exprese genů a snížení obsahu aminokyselin ve střevní trávenině. U těchto myší jsou zřejmé příznaky potlačení aktivity v metabolických procesech zahrnutých do citrátového cyklu. Je narušen také metabolismus aminokyselin a síry. Z celé studie vysvítá komplexní povaha příčin silné akutní podvýživy označované jako kwashiorkor. Pacient se ocitá v jakémsi začarovaném kruhu. Za nedostatečného přísunu živin s potravou dochází k oslabení imunitního systému a následně pak k infekcím trávicího traktu. To jde ruku v ruce se závažnými změnami druhového složení střevního mikrobiomu a jeho metabolické aktivity a s narušením permeability střeva. Protože je tím efektivita vstřebávání živin ve střevě významně snížena, prohlubuje se deficit živin v organismu a následně zesilují další procesy spojené s rozvojem kwashiorkoru.

Genetické dispozice ovlivňují střevní mikrobiom

Je zřejmé, že terapie kwashiorkoru a patrně i mnoha dalších obdobných stavů podvýživy nemá významnou šanci na úspěch, pokud bude zacílena jen na zvýšení přísunu živin a zároveň nedojde k adekvátnímu posunu v druhové skladbě mikrobiomu a k posunu v expresi genů střevních bakterií. Dosáhnout cíleně tak komplexní změny nebude jednoduché. Rozvoj střevního mikrobiomu je významně limitován nejen stravou a řadou faktorů vnějšího prostředí, ale také dědičnými dispozicemi konkrétního člověka. Nedávno byl prokázán významný vliv alel genu ACE2 na vstřebávání tryptofanu v tenkém střevě a na následnou aktivaci signální dráhy mTOR, jež má významný vliv na produkci antimikrobiálních peptidů střevní sliznicí. Výsledná změna v mikrobiomu může mít za následek zvýšenou náchylnost člověka k zánětlivým onemocněním gastrointestináního traktu. Podobně jsou některé alely genu IRGM spojeny s dispozicí ke zvýšenému zastoupení bakterií Prevotella ve střevním mikrobiomu. Rozvoj těchto bakterií na druhé straně potlačuje množení střevních bakterií z rodu Bacteroides. Překonání podobných objektivních překážek biologické povahy představuje za současného stavu poznání obtížně řešitelný úkol.

Fekální bakterioterapie – korekce mikrobiomu

Přestože je v souvislosti s možnostmi cílených zásahů do střevního mikrobiomu namístě zdravý skepticismus, bylo v tomto ohledu dosaženo v poslední době velmi významných úspěchů. Patří k nim bezpochyby léčba těžkých opakujících se infekcí kmeny bakterií Clostridium difficile rezistentními k antibiotikům, a to jak pomocí fekální bakterioterapie, tak i uměle vytvořenou směsí kultur střevních bakterií. Nizozemský tým vedený Josbertem Kellerem z univerzity v Amsterdamu popsal v prestižním lékařském časopisu New England Journal of Medicine výsledky první randomizované a kontrolované studie, v níž byly srovnány výsledky léčby vankomycinem s fekální bakterioterapií u pacientů s opakovanou infekci C. difficile. Úspěšnost fekální bakterioterapie, jež normalizuje střevní mikorbiom pacienta, dosáhla po první infuzi 81 procent. Celková úspěšnost léčby antibiotiky nepřesáhla 30 procent. Studie byla předčasně ukončena, protože u všech pacientů léčených antibiotikem došlo k opětovné infekci C. difficile. Kanadský tým pod vedením Elaine Petrofové z kingstonské Queen’s College izoloval 33 různých kmenů střevních bakterií. Po prověření na přítomnost patogenních kmenů i na rezistenci k antibiotikům z nich mikrobiologové vytvořili směsné probiotikum označované jako RePOOPulate. Lékaři toto probiotikum úspěšně použili k léčbě dvou pacientek trpících opakovanou infekcí C. difficile. Jak prokazují výsledky publikované ve vědeckém časopisu Microbiome, v obou případech bylo prokázána normalizace střevního mikrobiomu za současného vymizení C. difficile. Tento stav se udržel dlouhodobě, a to navzdory tomu, že se pacientky musely v následujícím období podrobit opakované léčbě antibiotiky. Určité možnosti pro cílenou manipulaci střevním mikrobiomem u člověka tedy zjevně existují.

Zdroj: Medical Tribune