Dědění sklonu k diabetu po otci?

Vysoký příjem tuků a následná obezita vyvolávají epigenetické změny ve spermiích. Potomstvo obézních otců postižených dysfunkcí beta-buněk pankreatu dědí s těmito epigenetickými změnami rovněž silný sklon k dysfunkci beta-buněk. A to i v případě, že potomstvo není krmeno dietou s vysokým obsahem tuku a není stiženo obezitou. Naznačené souvislosti vyšly najevo v experimentech provedených na laboratorních myších.

Jsou obsahem studie australského týmu vedeného Margaret Morrisovou z University of South Wales v Sydney, zveřejněné zcela nedávno prestižním týdeníkem Nature. Na poli epigenetiky vyvolala velký rozruch. Kořeny epigenetiky sahají 60 let nazpět do minulosti. Přesto je toto odvětví genetických věd stále na počátku svého rozvoje. Možnosti aplikace pro humánní medicínu se však už rýsují, i když v tomto případě je těžké vyvozovat ze studií na myších konkrétní závěry pro lidskou populaci.

Dokončení na str. A6

Z experimentů provedených na laboratorních myších Margaret Morrisovou a jejími kolegy se na první pohled zdá, jako kdyby vešly do života zjednodušené interpretace lamarkismu. Samci získali působením podmínek vnějšího prostředí (stravy) nové vlastnosti - obezitu, narušenou toleranci ke glukóze a sníženou citlivost k inzulinu. Dispozici k těmto změnám pak předali v dědičné informaci potomstvu.

V pankreatu potomstva obézních myšáků je změněna exprese 642 genů typických pro tento orgán. Pozměněná exprese postihla celkem 13 skupin genů, mezi nimiž jsou geny kódující proteiny cytoskeletu, proteiny zajišťující intracelulární transport a dále proteiny vážící ionty nebo ATP. Z ryze funkčního hlediska patří geny s odlišnou expresí do signálních drah apoptózy, buněčného cyklu a dále pak do signálních drah spouštěných ionty vápníku a proteiny MAPK a Wnt.

Sekvence příslušných genů se u otců ani jejich potomků nezměnily. Dědění dispozic je podle Morrisové dáno epigeneticky, tedy změnami, jež proběhly "na povrchu" dvojité šroubovice DNA a změnily expresi příslušných úseků dědičné informace.

Epigenetické změny jsou často vyvolány methylací DNA, konkrétně methylací cytosinu, což však zřejmě není tento případ. Gen Il13ra2, který má u potomků obézních myšáků bezmála poloviční expresi ve srovnání s expresí téhož genu u potomstva myšáků s normální hmotností, je u potomků obézních myšáků hypomethylován. Methylace cytosinu v genu Il13ra2 potomků obézních otců dosahuje jen čtvrtiny úrovně methylace zjištěné u potomků otců s normální hmotností. Potlačení exprese je tedy vyvoláno jinými epigenetickými změnami. V úvahu připadá např. modifikace histonů nebo změny v nekódujících molekulách RNA.

Epigenetické změny plodu v těle matky

Již dříve byly popsány epigenetické změny přenášené na potomstvo obézními myšími matkami. V případě matek je vysvětlení přenosu epigenetických změn jednodušší, protože během gravidity působí na vyvíjející se plod prostředí obézního mateřského organismu, a to může vyvolat přímo epigenetické změny v genomu potomka. Není tedy nutné, aby docházelo k epigenetickým změnám během gametogeneze a aby byly epigenetické změny přeneseny na potomky v genomu pohlavní buňky.

Obecně se má za to, že genom plodu reaguje na podmínky v mateřském organismu adaptačními epigenetickými změnami. Pokud je plod vystaven stresu, mohou adaptační epigenetické změny vyústit v razantní změny exprese široké škály genů. To má následně dopad i na fenotyp a zdravotní stav potomka.

V lidské populaci je považována za příklad takto navozených epigenetických změn populace dětí narozených matkám, jež během gravidity na přelomu let 1944 a 1945 zažily v městech západního Nizozemska tzv. hladovou zimu. Denní kalorický příjem těhotných žen klesl pod 1 000 kcal a měl u jejich dětí za následek malý vzrůst a vysoký výskyt některých metabolických poruch. Některé z těchto vlastností se projevily i v další generaci, tedy u potomků dětí narozených po "hladové zimě".

Dá se předpokládat, že epigenetické změny vyvolané v organismu plodu vystaveného nedostatku živin "deformovaly" epigenom a bude trvat několik generací, než se tato deformace opět "narovná". Epigenetické změny mohou být vyvolány i méně drastickými zásahy do jídelníčku.

Pokusy týmu Randalla Jirtleho z Duke University demonstrovaly normalizaci exprese genu agouti u myší pouhou změnou diety březích samic. Myší matky s nadměrnou expresí genu agouti mají rezavě zbarvenou srst a projevuje se u nich silný sklon k obezitě a nádorovým onemocněním. Pokud jsou během gravidity krmeny dietou bohatou na donory methylové skupiny (cholin, betain, vitamin B12 aj.), pak dojde v genomu plodu ke zvýšené methylaci genu agouti a ke snížení jeho exprese. Tato normalizace exprese genu agouti se u potomstva projeví normální hnědou barvou srsti a razantním ústupem obezity i sklonu k nádorovému bujení.

Transgenerační přenos byl prokázán i u epigenetických změn navozených působením polutantů s účinky endokrinních disruptorů. Studie na laboratorních hlodavcích naznačují, že se takto navozené a děděné změny mohou podílet na snížené plodnosti, ale i na onemocnění ledvin, nádorových onemocněních a poruchách imunitního systému.

Opatrné začátky

Je těžké vyvozovat ze studií na myších konkrétní závěry pro lidskou populaci. Uspořádání studie týmu Margaret Morrisové navíc nedovoluje rozhodnout, zda pro navození epigenetických změn postačuje jednorázový příjem vysokokalorické potravy, nebo zda musí být příjem dlouhodobý, popřípadě celoživotní.

"Rozhodně to neznamená, že když muž ve dne sní hamburger a v noci pak počne dítě, bude mít potomka s dysfunkcí beta-buněk," říká v komentáři pro Nature Tracy Baleová z University of Pennsylvania, která se zabývá vlivem epigenetických změn na lidské zdraví.

Morrisová poukazuje na fakt, že v ekonomicky vyspělých zemích má významný podíl žen v reprodukčním věku buď nadváhu, anebo jsou obézní. Totéž platí i o otcích. "Možná to ovlivňuje gamety tak, že se některé dispozice přenášejí na další generaci," říká Margaret Morrisová.

Obezita a diabetes druhého typu by se tak mohly přidat na neustále rostoucí seznam chorob, na jejichž vzniku mají významný podíl epigenetické změny. Epigenetické pozadí bylo prokázáno u Rettova syndromu, některých typů svalových dystrofií a některých typů nádorových onemocnění, především pak u leukémií. Epigenetické změny se proto staly cílem terapií, pro které se využívají látky působící na DNA methyltrasferázy a látky působící na histon deacetylázy. Bohužel, zatím chybějí léky, které by kompenzovaly i další nežádoucí epigenetické změny, například methylaci histonů. Navíc jsou stávající léky málo specifické a působí neselektivně na celém epigenomu, což má za následek závažné nežádoucí účinky.

Ve hře je například riziko, že po léčebném zásahu do epigenomu dojde v dědičné informaci pacienta k aktivaci endogenních retrovirů. Pro čtyři zatím schválené léky na epigeneticky podmíněné choroby je typická i vysoká toxicita.

Zdroj: Medical Tribune