Data pro anti‑EGFR přístup v první linii léčby mCRC

Na začátku července proběhl v Barceloně Světový kongres gastrointestinální onkologie (WCGIC). Pokud jde o metastazující kolorektální karcinom (mCRC), v centru zájmu zde byla nová evropská doporučení léčby tohoto nádoru. Ta vyšla téměř současně s kongresem a celá řada přednášejících se na ně odvolávala. Tyto guidelines mimo jiné zohledňují stále lepší porozumění heterogenitě mCRC a jedním z jejich rysů je posílení přístupu založeného na ovlivnění epidermálního růstového faktoru (EGFR) v první linii léčby nemocných s RAS wild‑type karcinomem.

V systémové léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu se již bezpochyby etablovala cílená terapie. Ta zatím využívá dva základní přístupy. První skupina léků se zaměřuje na signální protein VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Druhou v praxi využívanou lékovou skupinu tvoří inhibitory EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor), zastoupené cetuximabem a panitumumabem. U nich je účinnost jednoznačně závislá na (ne)přítomnosti mutace v konkrétních onkogenech. Dnes se již ví, že má smysl je podávat pouze nemocným s nemutovanými (wild‑type) geny RAS. U těchto pacientů začíná být v první linii léčby inhibice EGFR preferovanou volbou.

To podpořila i nová data prezentovaná na kongresu WCGIC. Mimo jiné šlo o první závěry ze studie fáze III TAILOR. V tomto prospektivním klinickém hodnocení byl porovnáván cetuximab v kombinaci s režimem FOLFOX‑4 oproti režimu FOLFOX‑4 samotnému, a to v první linii léčby nemocných s metastatickým RAS wild‑type kolorektálním karcinomem. Její investigátoři v Barceloně shrnuli, že v této práci léčba se zařazením monoklonální protilátky namířené proti EGFR statisticky významně zlepšila výsledky terapie včetně přežití bez progrese onemocnění, celkového přežití a četnosti léčebných odpovědí.

Do této randomizované multicentrické studie bylo zařazeno 393 pacientů z několika center v Číně. Celkem 193 nemocných bylo léčeno cetuximabem v dávce 400 mg/m² první den a pak 250 mg/m² jednou týdně. K tomu dostávali režim FOLFOX‑4 (oxaliplatina 85 mg/m² den 1 + kyselina listová 200 mg/m2 den 1 a 2 + 5‑fluorouracil 400 mg/m² jako bolus + 600 mg/m² cestou 22hodinové infuze den 1 a 2). V kontrolní skupině bylo 200 pacientů léčeno pouze režimem FOLFOX‑4. Léčba byla podávána do prokázané progrese onemocnění anebo nezvládnutelné toxicity.

Vstupní charakteristiky byly v rovnováze v obou skupinách, medián věku byl 56 let a přibližně čtvrtina nemocných měla za sebou adjuvantní chemoterapii. Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle RECIST 1.0 kritérií, přičemž progrese byla hodnocena nezávislou komisí. Mezi sekundárními cíli bylo celkové přežití, četnost léčebných odpovědí a bezpečnost.

Primární cíl studie byl splněn. Medián PFS dosáhl 9,2 měsíce ve větvi se studijní látkou versus 7,4 měsíce u nemocných léčených pouze chemoterapií. Stejně tak ve prospěch cetuximabu dopadlo i porovnání celkového přežití – 20,7 měsíce versus 17,8 měsíce.

Ve skupině léčené cetuximabem na léčbu odpovědělo 61,1 procenta pacientů, v kontrolní skupině to bylo 39,5 procenta (odds ratio – OR = 2,41; p < 0,001), což je v souladu s dosud publikovanými daty. U nemocných léčených cetuximabem bylo v porovnání s kontrolní skupinou zaznamenáno 31% snížení rizika progrese onemocnění (hazard ratio – HR = 0,69; p = 0,004) a 24% snížení rizika úmrtí (HR = 0,76; p=0,02).

Pacienti léčení cetuximabem dostali vyšší kumulativní dávku chemoterapie. „To je dáno delším podáváním režimu FOLFOX‑4 díky prodloužení PFS při léčbě cetuximabem,“ vysvětlila hlavní investigátorka studie dr. Tianshu Liu z nemocnice v čínském Zhongshan s tím, že vyšší kumulativní dávka chemoterapie s největší pravděpodobností stojí i za vyšším výskytem leukopenie v rameni s anti‑EGFR léčbou (26,8 versus 21,1 procenta). Celkově byla incidence nežádoucích účinků vyšší ve skupině léčené cetuximabem (61,9 versus 43,2 procenta).

„Bezpečnostní profil cetuximabu však byl srovnatelný s předchozími studiemi s tímto lékem a nebyly zaznamenány žádné další signály neočekávané toxicity,“ uvedla dr. Liu a pokračovala: „Jedním z cílů této studie bylo potvrdit výsledky dokládající účinnost a bezpečnost cetuximabu, které byly prokázány v randomizované studii fáze III CRYSTAL a v randomizované studii fáze II OPUS. Tyto studie pomohly zavést cetuximab do pozice efektivní léčby první linie pacientů s RAS wild‑type mCRC,“ uvedla dr. Liu s tím, že do studií CRYSTAL a OPUS však vstupovali převážně nemocní eurokavkazské rasy. Cetuximab plus režim FOLFOX nebo režim FOLFIRI je nyní doporučen jako léčba první linie pro nemocné s RAS wild‑type mCRC jak v amerických guidelines National Comprehensive Cancer Network, tak v doporučeních Evropské společnosti klinické onkologie. „Tento lék je schválen v 90 zemích světa, Čína však dosud mezi nimi není. Výsledky studie TAILOR otevírají cestu k tomu, aby z této terapie mohli profitovat i čínští pacienti. V současné době jsou léčebné možnosti v první linii léčby RAS wild‑type mCRC v Číne značně limitované,“ řekla dr. Liu.

Zdůraznila také, že i tato studie upozorňuje na důležitost volby léčby první linie – žádná další možnost být již pro pacienty nemusí. Jen necelá polovina pacientů ze studie TAILOR dostala jakoukoli léčbu druhé linie. Navíc pouze 9,2 procenta pacientů v rameni cetuximab + FOLFOX‑4 dostalo v 2. linii léčby cílenou terapii, oproti 27 procentům v rameni s chemoterapií samotnou. Takovéto léčebné schéma si lze u většiny pacientů v Čechách jen těžko představit. To vše tedy mohlo negativně ovlivnit výši mediánu celkového přežití.

„Výsledky studie TAILOR nás dále ujišťují, že cetuximab v kombinaci s FOLFOX je účinná léčba pro nemocné s RAS wild‑type mCRC,“ řekl k tomu prof. Carsten Bokemeyer z univerzitního medicínského centra v Hamburku‑Eppendorfu, který byl hlavním investigátorem studie OPUS. „Její závěry opět zdůrazňují důležitost testování RAS za účelem identifikovat cílenou terapii pro konkrétního pacienta, která bude odpovídat na vlastnosti jeho nádoru.“

Zdroj: