Dasatinib – nová možnost cílené léčby nemocných s CML rezistentní na imatinib
Genericky jde o dasatinib (známý také jako BMS‑354825), který je derivátem aminopyrimidinu. Látka je selektivním kompetitivním duálním inhibitorem tyrosinových kináz (TK) druhé generace. Dasatinib blokuje TK Abl, Bcr/Abl, c‑Kit, EPHA2, PDGFRβ a je inhibitorem TK rodiny Src (SFK), k nimž patří Lck, Fyn, Hck, Lyn, Yes a Src. Sprycel je registrován k léčbě dospělých s chronickou myeloidní leukémií (CML) s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu včetně léčby imatinibem a s Ph‑pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií (Ph+ALL) s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu.
Mechanismus účinku dasatinibu byl nejvíce zkoumán v Bcr/Abl+ leukemických buňkách. Molekula se váže na Bcr/ Abl v místě určeném pro ATP. Na rozdíl od imatinibu a nilotinibu, které jsou schopny vázat se pouze při inaktivní konformaci enzymu, dasatinib se váže na enzym i v jeho aktivní formě. Blokáda enzymu není závislá na poloze aktivační kličky, protože dasatinib má s TK méně kontaktních míst. Dasatinib je účinný u většiny mutovaných forem TK Bcr/Abl rezistentních k imatinibu. Dnes je známo téměř 50 mutací TK Bcr/Abl. Z experimentálních a prvních klinických zkušeností je zřejmé, že k dasatinibu jsou rezistentní pouze mutace postihující pozice 315 a 317 molekuly enzymu (T315I, T315A a F317L).
Je důležité, že dasatinib kromě přímého účinku na Bcr/Abl účinkuje i na Src kinázy, jejichž aktivita je u CML zvýšená. Konečně, dasatinib není substrátem pro P-glykoprotein, jenž je odpovědný za některé případy rezistence na imatinib.
Dasatinib zastavuje růst leukemických buněk in vitro už v nanomolárních koncentracích, při nichž není významně ovlivněn růst normálních hemopoetických progenitorů. Při relativním srovnání in vitro je dasatinib 260 až 325krát účinnější než imatinib a 16krát účinnější než nilotinib. Účinek dasatinibu na leukemické buňky byl nicméně objeven až poté, co byla známá jeho aktivita na kinázy SFK. Aktivita těchto kináz je zvýšena u celé řady zhoubných nádorů. U nádorů s abnormální expresí c‑Kit (gastrointestinálního stromálního tumoru, systémové mastocytózy, některých seminomů a některých subtypů akutní myeloidní leukémie) by měla u dasatinibu sehrávat roli právě inhibice c-Kit. Jiné mechanismy účinku jsou odpovědny za to, že dasatinib vede k apoptóze, zástavě buněčného cyklu a invaze u karcinomu plic.
Od nadějných výsledků in vitro testování je ke klinickému užití dlouhá cesta, nicméně je možno konstatovat, že výsledky klinických zkoušek u CML a Ph+ALL byly v případě dasatinibu přesvědčivé. U nemocných v chronické fázi CML rezistentních nebo netolerujících imatinib byla s dasatinibem dosažena kompletní hematologická odpověď (KHO) u 90 % a velká cytogenetická odpověď (VCO) u 52 % nemocných. Léčebné odpovědi byly dosahovány rychle a byly dlouhodobé – pouze u 2 % nemocných s VCO došlo k progresi a pravděpodobnost přežití po 8 měsících byla 92,4 %.8 V blastickém zvratu CML (terminální fáze nemoci s mediánem přežití 3 až 6 měsíců na běžné léčbě) s rezistencí nebo intolerancí k imatinibu dosáhlo po dasatinibu KHO 26 % a VCO 38 % nemocných.9 U nemocných v akcelerované fázi CML rezistentních nebo netolerujících imatinib bylo po 8 měsících sledování dosaženo 39 % KHO a 33 % VCO. Za nejdůležitější výsledek této studie je považováno malé riziko progrese u nemocných reagujících na léčbu – ze 69 nemocných s KHO po dasatinibu došlo k progresi pouze u 7. Nedávno byla potvrzena účinnost dasatinibu u CML po selhání léčby nilotinibem, čímž byla alespoň u některých nemocných vyloučena možnost zkřížené rezistence.
Dasatinib byl úspěšný i v randomizované studii srovnávající záchrannou léčbu dasatinibem v dávce 140 mg denně s léčbou imatinibem (800 mg denně) u CML po selhání standardně dávkovaného imatinibu. Výsledky docílené dasatinibem byly statisticky významně lepší: KHO, VCO a kompletní cytogenetické odpovědi dosáhlo 93, 52 a 40 % léčených. Stejné odpovědi byly potvrzeny v ramenu s imatinibem u 82, 33 a 16 % nemocných (p = 0,004–0,034). Dasatinib vedl statisticky významně častěji k velké molekulární odpovědi (16 % vůči 4 %) a k lepšímu přežití nemocných bez progrese (p < 0,0001).
K úspěchu dasatinibu nesporně přispívá i to, že je dobře tolerován. Výskyt nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (kromě hematologických) byl nízký. Závažná myelotoxicita byla popisována zejména u nemocných s pokročilou CML a Ph+ALL. Hematologická toxicita byla nejčastějším důvodem přerušení léčby (až u 60 % nemocných) nebo redukce dávky (25 %). Přes tyto relativně vysoké podíly bylo pouze několik procent nemocných donuceno studie ukončit pro toxicitu. Nehematologická toxicita byla mírná a týkala se převážně zažívacího systému (průjem, nevolnost, zvracení) a kožních alergických projevů. Často (až do 50 %) byly po dasatinibu popsány také případy retence tekutin, spočívající zejména v periferních otocích, výjimečně byly zjištěny pleurální a perikardiální efuze.
Dasatinib představuje společně s dosud neregistrovaným nilotinibem další důležitý krok v možnostech netransplantační léčby CML a Ph+ALL. Jeho účinnost a příznivý bezpečnostní profil jej předurčuje jako lék volby u nemocných s prokázanou rezistencí nebo intolerancí k imatinibu, včetně naprosté většiny případů s mutací Bcr/Abl kinázové domény.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 8/2007, strana A15
Zdroj: