Dapagliflozin: nová možnost v léčbě diabetu 2. typu

Inhibice renálního transportu glukózy vedoucí k indukci glykosurie je terapeutickým přístupem, který se datuje již do období počátku 80. let minulého století. Teprve v posledních letech dochází s vývojem a zkoumáním nových selektivních inhibitorů glukózových transportérů SGLT 2 k renesanci tohoto způsobu léčby. Prvnímu zástupci nové skupiny perorálních antidiabetik, inhibitorů transportérů SGLT 2, dapagliflozinu (Forxiga), bylo věnováno satelitní sympozium aliance společností Bristol‑Myers Squibb/AstraZeneca na letošních Diabetologických dnech v Luhačovicích.

Popisu mechanismů působení dapagliflozinu se v úvodní přednášce věnoval prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v pražském Motole. Tento nový lék, který je určený zejména k terapii diabetes mellitus 2. typu, byl nedávno registrován a po získání úhrady bude k dispozici lékařům v běžné praxi. Patofyziologie výměny, změny a cesty glukózy v organismu je definována zejména skutečností, že glukóza je pro život nezbytný energetický substrát, a proto si ji organismus velice dobře šetří a chrání. „Množství glukózy, které má k dispozici náš organismus, je kolem 250 g za den. Celé toto množství náš organismus spotřebuje zejména jako zdroj energie, přičemž asi polovička je určena k zásobení neuronů. Ledviny přefiltrují kolem 180 g za den a je celkem logické, že z primární moči se dané množství musí vstřebat zpět, protože glukóza je energeticky zásadně důležitý substrát. Při normální glykémii je tedy u zdravého člověka poměrně vysoký obrat glukózy, a to při zachovalé rovnováze příjmu a výdeje,“ připomíná prof. Kvapil. Ledviny tvoří primární moč – v glomerulech ledvin se do primární moči filtrují malé molekuly, a protože mezi ně patří i glukóza, podléhá filtraci také. Pro organismus je ovšem důležité, aby zůstávala zachována a neztrácela se, a proto má za normálních fyziologických podmínek dva transportní systémy, tzv. SGLT transportéry, které vstřebávají přefiltrovanou glukózu zpět – SGLT1 a SGLT2. Systém SGLT2 v proximálním tubulu zajišťuje zpětné vstřebávání většiny glukózy z primární moči, SGLT1 je specifický transportní systém, který je zodpovědný za reabsorpci zbývající glukózy, přičemž reabsorpce glukózy je provázaná s výměnou natriových iontů. U pacientů, kteří mají hyperglykémii, tedy u diabetiků, dokáže uvedený systém adaptovat svoji funkčnost na hyperglykémii, což ovšem nemocnému neprospívá. To znamená, že se exprimuje mnohem větší množství glukózových transportérů. „Proto u pacientů s dlouhodobou hyperglykémií nedochází ke glykosurii ani při hodnotách vyšších, než je ledvinný práh pro glukózu, tedy klasických 10 mmol,“ dodává prof. Kvapil.

Účinná blokáda reabsorpce glukózy

Nová koncepce léčby, o které se na sympoziu hovořilo, je na rozdíl od současných postupů, kdy se diabetologové snaží buď o zlepšení účinnosti inzulinu nebo náhradu jeho účinnosti, či o podporu sekrece, na fungování inzulinu nezávislá, protože využívá právě možnosti ovlivnit zpětné vstřebávání glukózy v ledvinách. Molekula dapagliflozinu dokáže zablokovat systém, který vstřebává 90 % přefiltrované glukózy (SGLT2). Následkem toho se dostane větší množství glukózy do tubulárního systému a výsledkem je arteficiální glykosurie. To znamená, že pacient ztrácí až 70 g glukózy během dne. Klinickým výsledkem léčby inhibitorem SGLT2 dapagliflozinem je snížení glykémie, snížení glykovaného hemoglobinu a také ovlivnění ostatních parametrů, které jsou z hlediska léčby diabetu 2. typu velice významné. Sníží se hmotnost a dokonce i krevní tlak. Velice důležité je, že tento efekt závisí na výšce glykémie a není vůbec závislý na mechanismu fungování inzulinu. Ovlivnění reabsorpce glukózy v ledvinách má tedy potenciální význam v celém diabetogenním kontinuu (s výjimkou pokročilého renálního selhání) bez ohledu na to, do jaké míry a zda vůbec má pacient zachovánu tvorbu inzulinu.

Klinická účinnost dapagliflozinu

Prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky LF UK a FN v Plzni navázal v další přednášce na úvodní sdělení a seznámil účastníky sympozia s výsledky klinických studií s dapagliflozinem. Připomněl, že toto antidiabetikum má mnoho předností – působí nezávisle na inzulinu, tedy účinkuje bez ohledu na funkci beta‑ ‑buněk, má nízké riziko výskytu hypoglykémie a dokonce snižuje hmotnost. Jednotlivé efekty byly prokázány a ověřeny v komplexním programu klinického hodnocení. Podkladem pro registraci dapagliflozinu bylo 11 studií, do nichž vstoupilo 5 700 diabetiků 2. typu. Byl zkoušen jak v monoterapii, tak v kombinaci s ostatními antidiabetiky – metforminem, TZD, sulfonylureou a inzulinem.

Dapagliflozin po přidání k metforminu snížil po 102 týdnech sledování glykovaný hemoglobin (HbA1c) o 0,8 % oproti původní výchozí hodnotě (ta se pohybovala v průměru okolo 8,13 %) v porovnání s pacienty užívajícími pouze metformin a placebo. Proběhla také studie, která zkoumala non‑inferioritu dapagliflozinu proti derivátu SU. „Tato studie ukázala, že glipizid v kombinaci s metforminem zaúčinkuje na začátku léčby víc, ale pak jeho účinnost klesá, zatímco účinek dapagliflozinu zůstává stacionární, takže je ve výsledku velice podobný a po 104 týdnech léčby bylo snížení glykovaného hemoglobinu dokonce větší (–32 %) než u sulfonylurey (–14 %),“ popisuje prof. Rušavý. Další studie přidala dapagliflozin k inzulinu proti placebu. Efekt na změnu glykovaného hemoglobinu byl obdobný, ale výhodou bylo, že přidání dapagliflozinu nevyžadovalo titraci dávky, zatímco bez dapagliflozinu a bez titrace efekt inzulinu v čase postupně klesal.

Bezpečný vliv na glykovaný hemoglobin i hmotnost

Další podstatnou otázkou každého nového antidiabetika je, do jaké míry zvyšuje riziko hypoglykémie. „Studie, která toto hodnotila u dapagliflozinu, prokázala, že tento lék v monoterapii ani v kombinační terapii s metforminem ke zvýšení hypoglykémie nevede a je tudíž velmi bezpečný,“ říká prof. Rušavý. Dokumentuje to např. studie Naucka a spol. z roku 2011, ve které byl výskyt minimálně jedné hypoglykémie ve skupině užívající dapagliflozin s metforminem po dobu 52 týdnů výrazně nižší (3,5 %) než u kombinace glipizidu s metforminem (40,8 %). Tato studie je zajímavá i z dalšího ohledu, který je pro diabetology velmi významný a pacienty bude jistě velmi zajímat, a sice z pohledu redukce hmotnosti. Uvedená klinická data v tomto případě jasně hovoří pro kombinaci dapagliflozinu s metforminem, při jejímž užívání nemocní zhubli v průměru o 3,7 kg (za 104 týdny), kdežto při užívání glipizidu s metforminem pacienti zvýšili svou hmotnost o 1,4 kg. Snížení hmotnosti po dapagliflozinu je setrvalé a bez jo‑jo efektu, který bývá přítomný při redukci hmotnosti pomocí režimových opatření. „Další studie, Wildinga a spol., prokázala, že přidání dapagliflozinu k inzulinu nevede ke zvýšení hmotnosti při léčbě inzulinem, zatímco inzulin bez dapagliflozinu ke zvýšení hmotnosti vede. Hubnutí by mělo být podmíněno co nejvíce odbouráváním tuků a co nejméně ztrátou aktivní svalové hmoty. Potěšující je, že s dapagliflozinem lidé nejen hubnou, ale daří se dosáhnout i tohoto příznivého poměru ztráty hmotnosti, konkrétně se jednalo o úbytek asi 30 % svalů a 60 % tuku ve 24. i 102. týdnu studie při kombinaci dapagliflozin a metformin,“ dodává prof. Rušavý. Podle něj jsou hlavní indikace dapagliflozinu následující: jako přídavná léčba v kombinaci s monoterapií metforminem, sulfonylureou nebo s léčbou inzulinem (± PAD) v případě, že tyto léky spolu s úpravou stravy a cvičením neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie; v monoterapii u pacientů, u kterých není vhodné podávat metformin z důvodu nesnášenlivosti, pokud úprava stravy a cvičení neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie. Použití dapagliflozinu v kombinaci s pioglitazonem není doporučeno. Nově se v SPC objevily i výsledky studie s dapagliflozinem v kombinaci s DPP‑4 inhibitorem.

„Nový lék vzbuzuje veliké naděje nejen proto, že snižuje hyperglykémii i krevní tlak a představuje minimální riziko hypoglykémie, ale rovněž proto, že se po něm hubne. Pro mě bude asi nejzajímavější kombinace s metforminem a s inzulinem,“ uzavírá prof. Rušavý s tím, že dapagliflozin se dávkuje jednou denně a je to standardní dávka, která sníží hypoglykémii a glykovaný hemoglobin v průměrné úrovni standardní léčby perorálními antidiabetiky.

Bezpečnostní profil dapagliflozinu

Ani nadějný lék by samozřejmě nemohl být používán, kdyby měl významné nežádoucí účinky. U dapagliflozinu nejsou nežádoucí účinky časté ani závažné, o čemž se se snažil v další přednášce posluchače přesvědčit prim. MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., vedoucí Diabetologického centra II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Demonstroval bezpečnostní profil dapagliflozinu v klinickém programu (fáze III), který zahrnul asi 5 600 nemocných, hodnotil několik studií s monoterapií, přídavnou léčbou, srovnávací léčbou a zahrnul i některé speciální studie. Bezpečnostní data rozdělil prim. Olšovský do tří skupin: data vztažená k mechanismu účinku (hypoglykémie, močové a genitální infekce, krevní tlak a hypovolémie, ledvinné funkce, laboratorní data, tj. elektrolyty, kyselina močová, hematokrit), další bezpečnostní data (nádory, jaterní bezpečnost, vliv na lipidový metabolismus) a data týkající se kardiovaskulární bezpečnosti (KV metaanalýza). Z komplexního klinického programu, který byl s dapagliflozinem realizován, vyplývá, že celkový výskyt nežádoucích účinků (během krátkodobého užívání) byl u jedinců léčených dapagliflozinem v dávce 10 mg denně podobný jako u placeba. Z velmi častých nežádoucích účinků (více než 10 % pacientů) se objevily hypoglykémie, a to proto, že v programu bylo zahrnuto množství studií, v nichž se dapagliflozin podával v kombinaci se sulfonylureou a inzulinem. Výskyt hypoglykémie tak velmi závisel na druhu základní léčby, nicméně ze souhrnného pohledu byly ve všech studiích hypoglykemické příhody u dapagliflozinu vs. placebo srovnatelné.

Pozor na léčbu starších nemocných

Celkově se mezi častými nežádoucími účinky (tedy do 10 % pacientů) objevily genitální infekce (vulvovaginitida, balanitida) a infekce močových cest, bolestivé močení, zvýšený objem moči, dyslipidémie a zvýšený hematokrit. Závažné případy objemové deplece se však vyskytly jen u méně než 0,2 % pacientů a byly ve 24. týdnu mezi kontrolními skupinami srovnatelné. Také celkově byly případy objemové deplece, včetně dehydratace, hypovolémie nebo hypotenze mezi kontrolními skupinami podobné (0,8 % u dapagliflozinu vs. 0,4 % u kontrol). „Riziku hypovolémie lze navíc předejít tím, že dapagliflozin nebude podáván pacientům ve vysokém věku, kteří mají běžný pocit žízně oslaben, a proto méně pijí. Ostatní pacienti objemovou ztrátu (cca 400 ml) bez problémů doplní pitím,“ upozorňuje MUDr. Olšovský. Dále lze konstatovat, že většina genitálních infekcí a močových infekcí byla mírná až středně závažná, objevovaly se v počáteční fázi standardní léčby a velmi zřídka vedly k přerušení léčby, protože běžně reagovaly na obvyklou terapii. Případy pyelonefritidy byly zcela výjimečné a jejich výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.

Data o výskytu nádorů jsou vždy u každého nového léku pečlivě sledovaná a hrají velkou roli při jeho registraci. Vzhledem k tomu, že dapagliflozin prošel na sklonku loňského roku schvalovacím procesem úspěšně, ani v této oblasti se zásadní problémy neobjevily. V preklinických studiích byl zaznamenán jen nízký počet nádorů. Nebyly zjištěny žádné necílené farmakologické účinky, žádné reaktivní metabolity ani nebyla prokázána genotoxicita. Dále nebyla prokázána hyperplazie nebo nádory močového měchýře a prsu ve studiích kancerogenity u laboratorních zvířat. „Lze říci, že v klinických studiích byl celkový podíl jedinců s maligními nebo nespecifikovanými nádory podobný v obou skupinách (dapagliflozin vs. komparátor). Nutno dodat, že v případě objevení nádorů byla zjištěna krátká časová latence mezi první dávkou léku a odhalením nádoru, což napovídá tomu, že při vstupu do studie již byla přítomna iniciální stadia nádorového procesu u nemocných. Zjištěné rozdíly v přítomnosti nádorů navíc nebyly statisticky významné,“ říká MUDr. Olšovský s tím, že další sledování je předmětem dalšího poregistračního sledování.

Také bylo prokázáno, že používání dapagliflozinu u pacientů s diabetem 2. typu není spojeno se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Zda naopak dapagliflozin přispěje ke snížení tohoto rizika, bude hodnoceno ve studiích, které se v současné době zahajují.

Závěry pro klinickou praxi

Dapagliflozin má doporučené dávkování 10 mg jednou denně perorálně. U pacientů se závažným jaterním poškozením je doporučena počáteční dávka 5 mg. V případě dobré tolerance je možné dávku zvýšit na 10 mg. Podle MUDr. Olšovského lze tablety užívat kdykoliv během dne, nezávisle na jídle. Nejsou známy interakce s jinou léčbou běžně předepisovanou u diabetu 2. typu. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl obdobný jako u placeba.

Účinnost dapagliflozinu závisí na renální funkci, a proto se dapagliflozin nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Sledování renálních funkcí je doporučeno před zahájením podávání dapagliflozinu a poté alespoň jednou ročně, dále před zahájením souběžného podávání léčivých přípravků, které mohou snížit renální funkce, a poté v pravidelných intervalech. U poruchy funkce ledvin, která se blíží středně závažnému poškození, by sledování renálních funkcí mělo být prováděno alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně. Pokud renální funkce klesne pod CrCl < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, měla by být léčba dapagliflozinem přerušena.

Dapagliflozin se dále nedoporučuje podávat pacientům ve věku nad 75 let nebo do 18 let, pacientům léčeným souběžně pioglitazonem a pacientům užívajícím kličková diuretika. Rovněž by se dapagliflozin neměl užívat jako zahajovací léčba u pacientů s objemovou deplecí. „Opatrnosti je třeba u pacientů, u nichž dapagliflozin vyvolává pokles krevního tlaku, který může být rizikový. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, je třeba dávky těchto léků snížit, aby kleslo riziko vzniku hypoglykémie. Potenciální nebezpečí je, že pacient zapomene dopíjet. Ztráta tekutin není velká, ale je třeba v tomto směru pacienty poučit,“ radí MUDr. Olšovský.

Lékařské veřejnosti byla tedy na sympoziu podrobně představena molekula prvního registrovaného zástupce celé nové lékové skupiny – inhibitoru SGLT2 dapagliflozinu, který funguje naprosto odlišným způsobem než přípravky dosud používané. Nejedná se jistě o lék, který spasí všechny pacienty s diabetem, ale je to další vítané rozšíření škály pro možnou individualizaci léčby.

Zdroj: Medical Tribune