Další podpora v datech pro biosimilární infliximab u IBD
S příchodem moderních biologických léků se v poslední dekádě zásadně změnila prognóza nemocných s řadou dosud jen omezeně léčitelných onemocnění, mezi které patří i idiopatické střevní záněty (IBD). V pozadí tohoto nesporně pozitivního trendu však stojí otázka vysokých nákladů na tuto léčbu. Toto napětí mohou zmírnit (a již také mírní) biosimilars – přípravky, které jsou podobné, i když nikoli identické s referenční molekulou. Při jejich vývoji a schvalování je cílem vyloučit jakýkoli relevantní rozdíl oproti originálu, tedy takové odlišnosti, které by měly dopad na bezpečnost, účinnost a kvalitu. Biosimilars jsou významně levnější, a tak tento koncept ústí ve vyšší dostupnost léčby – za stejné množství prostředků lze léčit více pacientů. Kliničtí lékaři však pochopitelně chtějí mít jistotu, že v biosimilars dostávají skutečně to, na co jsou zvyklí u originálního přípravku. Další data potvrzující, že tomu tak skutečně je, byla prezentována na evropském týdnu gastroenterologie (UEGW) v Barceloně. Na téma vstupu biosimilars do léčby IBD se zde mimo jiné zaměřilo satelitní sympozium podpořené společností Pfizer, na kterém se hovořilo především o optimalizaci léčby infliximabem.
INFLIXIMAB JAKO JEDEN ZE ZÁSADNÍCH ZLOMŮ V GASTROENTEROLOGII
Na význam infliximabu v této indikaci se v úvodu zaměřila Iris Dotanová, která vede gastroenterologický program v Rabin Medical Center v Petah Tikva v Izraeli. „Před nástupem biologické léčby se naše úsilí soustředilo na zmírnění symptomů, slizniční hojení bylo zcela výjimečné, a pokud k němu došlo, bylo považováno za něco, co zpochybňuje diagnózu IBD,“ popsala situaci ještě na přelomu tisíciletí. Zlom přišel v srpnu 1999, kdy byl v Evropě pro léčbu Crohnovy nemoci jako první z inhibitorů TNF‑α schválen infliximab. Brzy začalo být i v reálné praxi jasné, že od léčby IBD lze čekat výrazně více než doposud.
První případ slizničního hojení po léčbě infliximabem popsal H. van Dullemen v časopise Gastroenterology. „Rozdíly ve snímcích z endoskopického vyšetření před touto léčbou a čtyři týdny po infuzi infliximabu byly dramatické,“ řekla I. Dotanová a mezi dalšími studiemi, které tyto prvotní nálezy potvrzovaly, uvedla práci D. Presenda zveřejněnou v časopise New England Journal of Medicine. Ta hodnotila efekt infliximabu na výskyt fistulí u pacientů s Crohnovou nemocí. „Ke kompletní odpovědi definované jako absence píštěle při dvou po sobě jdoucích návštěvách došlo u 46 procent nemocných léčených infliximabem v porovnání s 13 procenty na placebu.“
V dalších letech infliximab vstoupil i do léčby ulcerózní kolitidy. Nejprve se etabloval jako záchranná terapie, která redukuje nutnost kolektomie u nemocných s těžkým průběhem onemocnění. Na základě studií ACT‑1 a ACT‑2 získal infliximab své místo i u pacientů s mírnějším průběhem nemoci. I po třech letech sledování v rámci extencí těchto studií byla léčba infliximabem účinná a dobře tolerovaná. Do popředí se také dostala otázka časné imunomodulace, respektive přínosu kombinace imunomodulačních léků s infliximabem. V této souvislosti I. Dotanová zmínila studii SONIC. Ta hodnotila účinnost infliximabu, azatioprinu nebo kombinované terapie oběma léky u nepředléčených nemocných s Crohnovou chorobou ve fázi střední a vysoké aktivity. V hodnocení podílu nemocných, kteří dosáhli kinické remise, byla superiorní právě kombinační léčba. „Infliximab znamená jeden z největších zlomů, ke kterým v našem oboru došlo. Přestože to potvrzuje obrovské množství dat, přístup k této léčbě zůstává suboptimální – ani ve vyspělých zemích se k ní nedostávají všichni nemocní, kteří by z ní mohli profitovat. To mohou zlepšit biosimilars,“ zakončila své sdělení Dr. Dotanová.
JAK BEZ KOMPROMISŮ V ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI UŠETŘIT TŘETINU PENĚZ
Na postavení biosimilars v léčbě IBD se již konkrétněji zaměřil prof. Silvio Danese z Humanitas Research Hospital v italském Miláně. „Podle recentní analýzy IMS institutu pro informatiku ve zdravotnictví z března 2016 by biosimilars u IBD mohly v Evropě během pěti let přinést celkovou úsporu 500 milionů eur, což znamená téměř třicetiprocentní redukci nákladů,“ uvedl.
Infliximab byl první monoklonální protilátkou, které vypršela v některých zemích EU patentová ochrana. Jako jeho první biologicky podobný léčivý přípravek byl Evropskou lékovou agenturou registrován v roce 2013 přípravek s označením CT‑P13. Tato molekula je na trhu pod názvy Inflectra nebo Remsina.
Prof. Danese blíže popsal data, na kterých registrace i stále sílící postavení biosimilárního infliximabu CT‑P13 stojí. Tento lék prošel rozsáhlým preklinických testováním, které potvrdilo jeho podobnost s originálním infliximabem in vitro. Prokázal srovnatelnou chemickou strukturu jak na primární úrovni, tak na úrovních vyšších řádů včetně kvartérní (folding molekuly). Kromě toho se různými metodami sledovaly parametry, jako je farmakodynamika, farmakokinetika nebo imunogenicita přípravku.
Na to navázalo klinické testování, které už ovšem není tak rozsáhlé jako u originálního přípravku – to by koncept biosimilars pozbýval smyslu. „Přesto u molekuly CT‑P13 máme přes padesát studií s více než 5000 pacienty,“ řekl prof. Danese.
Pro registraci CT‑P13 byly klíčové studie PLANETAS a PLANETRA. Studie PLANETRA byla designována s primárním cílem prokázat shodnou terapeutickou účinnost a bezpečnost přípravku ve srovnání s originálem u aktivní revmatoidní artritidy. Byla provedena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie III. fáze u 606 nemocných. Prokázala, že infliximab CT‑P13 má ekvivalentní účinnost jako originální infliximab v 30. týdnu léčby a srovnatelný farmakokinetický i farmakodynamický profil. Také imunogenicita a bezpečnost léčby byly plně srovnatelné s originálem.
U nemocných s ankylozující spondylitidou pak proběhla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, prospektivní studie PLANETAS. V ní bylo 250 pacientů randomizováno ke stejné dávce buď referenčního, nebo biosimilárního léčiva. Kromě jiného byly opět sledovány parametry jako farmakokinetika, bezpečnost a účinnost. Primární cílové ukazatele byly plocha pod křivkou koncentrace v čase v ustáleném stavu a maximální koncentrace účinné látky v séru mezi týdny 22 a 30. Sekundárně byly hodnoceny další parametry včetně 20% a 40% zlepšení v ASAS skóre (Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group criteria). Obě skupiny měly po 30 týdnech léčby velmi srovnatelné výsledky.
EXTRAPOLACE INDIKACÍ NENÍ NAHODILÁ
Nepředpokládá se, že biosimilární prostředek musí znovu prokázat účinnost a bezpečnost napříč celým spektrem pacientů. To, co prokazuje, je podobnost s originálním přípravkem. Biologicky podobné léčivo pak může být registrováno pro použití v indikacích, u kterých nebylo klinicky testováno, pokud je pro tyto indikace registrován originální přípravek. Tato registrace však musí být dostatečně vědecky podložena, což je právě případ biosimilárního infliximabu CT‑P13. Ten je takto registrován pro všechny indikace stejně jako originální přípravek. Například pro použití v léčbě idiopatických střevních zánětů byla registrace povolena na základě doložení shodných výsledků s originálem v preklinickém testování (na in vitro modelu lidských epiteliálních buněk), známého překryvu střevních a kloubních postižení u nemocí, u kterých byly provedeny registrační klinické studie, a předběžných klinických dat malé kohorty nemocných s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou.
Prof. Danese shrnul některá recentní data, která důvěru kliniků v takovou extrapolaci mohou dále posílit. Šlo například o letos publikovanou prospektivní italskou studii na souboru 547 nemocných s IBD (312 s Crohnovou chorobou a 235 s ulcerózní kolitidou). Primární cílový ukazatel byl zaměřen na bezpečnost. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení terapie se vyskytly během čtyř měsíců u osmi procent pacientů, ve většině případů šlo o reakci spojenou s infuzí.
Podíl léčebných odpovědí byl při terapii přípravkem CT‑P13 u anti‑TNF‑α nepředléčených nemocných 90 procent, u pacientů předléčených jiným inhibitorem TNF‑α než infliximab 89 procent a u stabilních pacientů, kteří přešli na biosimilars z originálního infliximabu, 100 procent. „Tyto výsledku jsou plně v souladu s tím, s čím se setkáváme u originálního infliximabu. Na této studii můžeme ocenit, že zahrnovala populaci, která odpovídá naší reálné praxi, nebyla však přímým srovnáním originálního přípravku a biosimilars,“ uvedl prof. Danese.
Takové porovnání nabídla studie NOR‑SWITCH, jejíž závěry publikoval v roce 2017 časopis Lancet. I zde byly originální infliximab a CT‑P13 srovnatelné z hlediska účinnosti, bezpečnosti i tvorby protilátek proti léku. Do této studie však vstupovali nemocní s celým spektrem autoimunitních chorob – největší část souboru tvořili nemocní s IBD, ale byli zde zastoupeni i pacienti s psoriázou, psoriatickou artritidou, revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou. „Pro nás je důležité, že přechod (switch) na biosimilars nebyl spojen s horšími výsledky, než když nemocní pokračovali v léčbě originálním přípravkem. Studie však neměla dostatečnou sílu pro posouzení zhoršení nemoci u jednotlivých indikací,“ vysvětlil prof. Danese.
Zatím posledním krokem na této cestě pak je studie 3.4, s jejímiž závěry se odborná veřejnost mohla seznámit právě na UEGW v Barceloně na jedné ze sekcí s průlomovými sděleními (Late Breaking Abstracts). „Je to první randomizovaná klinická studie, která přímo potvrdila noninferioritu CT‑P13 v porovnání s originálním infliximabem u nemocných s Crohnovou nemocí,“ zdůraznil prof. Danese.
Do dvojitě zaslepené studie bylo zařazeno 220 pacientů, kteří byli randomizovaně v poměru 1:1:1:1 rozděleni do čtyř skupin. První byla po dobu 54 týdnů léčena originálním infliximabem, druhá podstoupila terapii CT‑P13. Třetí skupina zahájila léčbu originálním infliximabem a ve 30. týdnu přešla na CT‑P13. U poslední skupiny došlo ke switchi v opačné sekvenci – z CT‑P13 na originální přípravek.
Studie naplnila svůj primární cíl, tedy potvrzení non‑inferiority CT‑P13 oproti originálnímu infliximabu. V žádném ze sledovaných ukazatelů investigátoři nezaznamenali mezi oběma látkami statisticky významný rozdíl, ať už šlo o sledování účinnosti, bezpečnosti nebo imunogenicity.
Podle autorů tato studie poskytla důkaz, že switch z originálního infliximabu je bezpečný a není spojen se ztrátou účinnosti. „Studie 3.4 je určitě relevantní i pro naši běžnou klinickou praxi,“ řekl prof. Danese s tím, že tyto závěry jsou v souladu s aktuálním stanoviskem Evropské organizace pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu pro použití biosimilars (ECCO Position Statement on the Use of Biosimilars for Inflammatory Bowel Disease – An Update). Zde se říká, že switch z originálního přípravku na biosimilars je akceptovatelný. Dále se tu uvádí, že zatím neexistuje podpora v datech pro zpětný switch, tedy přechod z biosimilárního přípravku zpět na originál, ani pro křížový switch, tedy záměnu jednoho biosimilárního přípravku za druhý.
Podle tohoto dokumentu by switch měl proběhnout v návaznosti na diskusi mezi lékařem a pacientem, případně i farmaceutem a specializovanou IBD sestrou. „Je to věc celého týmu a pacient má vědět, co děláme,“ zdůraznil v závěru svého obsáhlého sdělení prof. Danese.
KDYŽ BIOSIMILARS VĚŘÍ LÉKAŘ, BUDE JIM VĚŘIT I PACIENT
S tím souhlasila i další přednášející, Dr. Krisztina Gecseová z Academic Medical Center z Amsterdamu. „Pacienti biosimilars zpravidla vnímají nepřesně jako generickou kopii. To, jak je přijmou, záleží na jejich důvěře v lékaře. Pokud biosimilars věří lékař, bude jim spíše věřit i jeho pacient. Nemocní slyší na to, když řekneme, že ušetřené peníze budou použity na péči o pacienty s IBD,“ popsala svou zkušenost a zastavila se u otázky výskytu zkřížené imunogenicity mezi originálním infliximabem a CT‑P13. V této souvislosti Dr. Gecseová zmínila práci založenou na sofistikované analýze 125 vzorků, kterou loni publikoval S. Ben‑Horin v časopise Gut. Jejím závěrem je, že protilátky proti originálnímu infliximabu a CT‑P13 silně korelovaly. Anti‑Remicade protilátky stejně jako originální infliximab inhibovaly i CT‑P13, což ukazuje na velmi podobnou imunogenicitu. „Na druhou stranu, pokud léčba originálním infliximabem selže, nelze očekávat, že ztráta odpovědi a tvorba protilátek má řešení v biosimilars,“ upozornila Dr. Gecseová.
Posledním přednášejícím na sympoziu byl Stephan Vavricka ze Stadtspital Triemli ve švýcarském Curychu. Ten se mimo jiné zabýval situací nemocných, u nichž dochází k sekundární ztrátě odpovědi. To je poměrně častý problém – během prvního roku léčby infliximabem k němu dojde přibližně u třetiny nemocných. Stephan Vavricka se zaměřil na to, do jaké míry může riziko ztráty odpovědi snižovat přístup založený na terapeutickém monitorování koncentrace léku (Therapeutic Drug Monitoring – TDM). „Víme, že vyšší koncentrace infliximabu v séru koreluje s lepšími výsledky – tato závislost platí především pro hodnotu koncentrace měřenou těsně před podáním další dávky medikace tzv. trough concentration,“ podotkl. Dále představil několik možných algoritmů sledování, založených právě na TDM. „V naší běžné praxi však narážíme na to, že TDM není standardizováno. Jsou zde také ryze praktické překážky – i ve Švýcarsku máme problémy s jeho úhradou,“ uzavřel S. Vavricka své sdělení.
Zdroj: MT