Další možnost u pacientů s agresivními non‑Hodgkinovými lymfomy

Olomoucké hematologické dny poskytly v samém závěru svého odborného programu prostor satelitnímu sympoziu farmaceutické společnosti Servier a jejímu přípravku s obsahem pixantronu. Tento lék by mohl pomoci pacientům s agresivními non‑Hodgkinovými maligními lymfomy (NHL), kteří mají velmi špatnou prognózu. Základní léčebnou strategií NHL je kombinace rituximabu s antracyklinovými režimy, jejichž zejména opakované užívání je spojeno s rizikem kardiotoxicity. Pixantron je cytostatikum antracyklinového typu, jehož kardiotoxicita je při zachování protinádorové účinnosti snížena. Je registrován v zemích Evropské unie a dále se testuje v klinických studiích, a to i v České republice, takže bylo zajímavé slyšet, jaké jsou výsledky a zkušenosti z klinické praxe.

Řešení pro léčbu relapsů agresivních lymfomů

Představení pixantronu a jeho postavení v léčbě agresivních lymfomů ve 3. a 4. linii se ujal doc. MUDr. Vít Procházka, Ph.D., z Hemato‑onkologické kliniky Fakultní nemocnice v Olomouci. Non‑Hodgkinovy maligní lymfomy (NHL) tvoří heterogenní skupinu lymfoproliferativních onemocnění vycházejících ze zralých (periferních) B a T lymfocytů. Jejich výskyt v současné době narůstá, což pravděpodobně úzce souvisí se stárnutím populace. Nejčastějším subtypem NHL v České republice je difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) – tvoří 41 procent všech NHL. Folikulární lymfom (FL) má dvacetiprocentní zastoupení. „Podání rituximabu významně zlepšuje přežití pacientů s NHL, ale 60 procent nemocných na úvodní léčbě relabuje a řada z nich na další léčbu neodpovídá. Ti jsou pak kandidáty na další linie terapie,“ řekl v úvodu své přednášky docent Procházka. První linie léčby by měla obsahovat chemoterapeutický antracyklinový režim CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison) kombinovaný s monoklonální anti‑CD20 protilátkou rituximabem. Ve druhé linii jsou obvykle voleny platinové deriváty s rituximabem a autologní transplantace kmenových buněk. Pokud není pacient transplantabilní, medián věku u DLBCL se v České republice pohybuje kolem 65 let, je třeba volit jinou formu léčby. Je však otázkou, co s kohortou nemocných po druhém relapsu, u nichž je již většina možností vyčerpána a kde je limitací značná předléčenost. Opakovaná expozice cytostatikům vede často k rezistenci lymfomu na chemoterapii a rotace chemoterapeutik nepřináší kýžený efekt. Ze strany nemocného dochází ke kumulaci toxicity, která se projeví především v oblasti myokardu, omezením dřeňové rezervy s prolongovanou cytopenií, vážnými infekcemi a sníženou kvalitou života nemocného. Optimální lék ve třetí linii terapie by měl mít pokud možno nižší toxicitu a vyšší efektivitu. „Stále věřím na účinnost antracyklinů i v pokročilých fázích relapsu, ale uvědomuji si, že prostor pro léčbu není velký. Pokud má pacient tělesný povrch přibližně 2 m2 a dostal v první linii šest cyklů R‑CHOP terapie, dosahuje kumulativní dávka doxorubicinu 300 mg/m2, ale limit je u pacientů bez kardiální komorbidity 450 mg/m2,“ uvedl docent Procházka.

Jednou z možností, jak snížit kardiotoxicitu antracyklinového režimu, je využít k léčbě antracyklinům strukturou podobný pixantron, u kterého modifikace molekuly vedla ke snížení kardiotoxicity. Studie na zvířecích modelech prokázala, že u pixantronu podávaného v terapeutických koncentracích je míra apoptózy buněk srdečního svalu výrazně nižší než u doxorubicinu a jemu příbuzných cytostatik. Pixantron byl v monoterapii testován v doporučeném dávkování ve studii II. fáze (Borchmann P, Haematologica 2003) u 33 pacientů s DLBCL a lymfomu z plášťových buněk (MLC). Bylo zaznamenáno 27 procent celkových léčebných odpovědí (ORR), ale 42 procent celkových léčebných odpovědí s nepotvrzenými parciálními remisemi. Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii III. fáze (Pettengel R, BJH, 2016) u velmi předléčených pacientů s DLBCL a FL grade IIIB. Nemocní byli randomizováni do ramene s pixantronem nebo léčbou komparátorem (dle výběru lékaře – vinorelbin, oxaliplatina, ifosfamid, etoposid, mitoxantron nebo gemcitabin). Při podání pixantronu bylo dosaženo dvojnásobné doby přežití bez progrese (PFS). Důležité však bylo zjištění, že kardiotoxicita byla nízká a většina reportovaných epizod popisovala jen asymptomatický pokles ejekční frakce.

Byla také položena otázka, zda pixantron v úvodní kombinované linii léčby dokáže nahradit doxorubicin. Hypotéza byla testována v randomizované studii (Herbrecht R et al., Ann Oncol 2013), které se účastnilo 124 pacientů. Byl hodnocen režim R‑CHOP vs. R‑CPOP (cyklofosfamid, pixantron, vinkristin a prednison) a velmi důsledně sledována kardiotoxicita. „V rameni s pixantronem byl prokázán trend k mírně nižšímu procentu celkových odpovědí a kompletních remisí, ale křivky doby do progrese se významně nelišily. Rovněž výskyt hematologických nežádoucích účinků a závažných infekcí nebyl významně jiný, byl ale zaznamenán významně nižší výskyt závažných kardiálních nežádoucích účinků, například poklesu ejekční frakce. Zdá se tedy, že kardioprotektivní efekt je významný,“ upozornil docent Procházka. Pixantron je registrován pod názvem Pixuvri a indikován k monoterapii dospělých pacientů s opakovaně relabujícími nebo refrakterními agresivními non‑Hodgkinovými lymfomy z B buněk (NHL). „Doporučená dávka činí 50 mg/m2 každý 1., 8., 15. den 28denního cyklu po dobu šesti cyklů. Je třeba zohlednit předchozí kardiotoxickou zátěž, a to především ve smyslu pravidelného monitorování kardiálních funkcí, protože předchozí podávání antracyklinů podání pixantronu nevylučuje. Pacientům v České republice je nyní možné podávat pixantron na základě individuální úhrady po schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., jednání o ceně a úhradě probíhají. U pacientů léčených v souladu s aktuální indikací můžeme očekávat přibližně 50 procent celkových léčebných odpovědí,“ zakončil svoji přenášku docent Procházka.

První zkušenosti s pixantronem signalizují účinnost s příznivým profilem toxicity

O vlastní zkušenosti s pixantronem u pacientů zařazených do klinické studie se s posluchači podělil prim. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Hradci Králové. V úvodu řekl, že léčba pacientů s relabujícím agresivním lymfomem je pro klinika velkou výzvou, protože tito pacienti většinou nejsou transplantabilní. Doba do progrese při léčbě v druhé linii se u nich pohybuje mezi dvěma a třemi měsíci a doba celkového přežití kolem pěti, maximálně šesti měsíců. „Mluvíme tedy o kohortě prognosticky velmi nepříznivých pacientů, kde každý posun dopředu může mít obrovský smysl. Doufáme, že molekula pixantronu nám v tom pomůže. Je to lék, který má svůj potenciál, a spíš jde o to, do jakého léčebného schématu ho zařadit a jak jej co nejlépe využít,“ domnívá se MUDr. Belada. Jeho zkušenosti vycházejí z klinické studie PIX306, která již rok na českých pracovištích probíhá. Jedná se o multicentrickou, randomizovanou klinickou studii fáze III porovnávající experimentální rameno pixantron + rituximab s kontrolním ramenem gemcitabin + rituximab. Do studie bude zařazeno 260 pacientů s agresivními B lymfomy a relapsem po R‑CHOP terapii, kteří nejsou kandidáty vysokodávkované léčby a autologní transplantace. Primárním cílem je doba do progrese (PFS), sekundární cíle jsou celkové přežití (OS), celková léčebná odpověď (ORR), kompletní remise (CR) a bezpečnost. Gemcitabin je podáván v dávce 1 000 mg/m2 každý 1., 8. a 15. den cyklu společně s rituximabem 375 mg/m2 první den cyklu, celkem v šesti cyklech. Pixantron je podáván v dávce 50 mg/m2 rovněž 1., 8. a 15. den cyklu společně s rituximabem ve stejné dávce a počtu cyklů. Ze vstupních kritérií je třeba upozornit na histologický průkaz DLBCL nebo FL grade III, maximálně jedna až čtyři linie předchozí léčby a v anamnéze absolvovaný rituximabový režim (R‑CHOP). Z vyřazovacích kritérií je důležité, že se nesmí jednat o primárně refrakterní onemocnění (progrese do 12 týdnů od poslední dávky terapie), nemocní nesmějí být předléčeni antracyklinem v dávce vyšší než 450 mg/m2 a jejich ejekční frakce nesmí klesnout vstupně pod 45 procent. MUDr. Belada má zatím zkušenost se třemi pacientkami zařazenými do experimentálního ramene s pixantronem.

První pacientka je žena (74 let) s diagnózou DLBCL stadia IVB, jež byla diagnostikována 7/2013. Po standardní chemoterapii 6× R‑CHOP dosáhla 2/2014 kompletní remise. K relapsu došlo 5/2015, kdy také začala s léčbou v rámci klinické studie. Po dvou měsících dosáhla podle CT velmi dobré parciální remise (regrese téměř o 89 procent), která trvala i po dalších dvou cyklech. Po šestém cyklu léčby, 12/2015, dosáhla PET negativní celkové remise. Bohužel 4/2016 došlo k relapsu. Po dohodě s nemocnou je pacientka zatím pouze sledována, protože se ještě nerozhodla, zda podstoupí další chemoterapii. Hlavním problémem tolerance této nemocné byla neutropenie 3. a 4. stupně s nutnou stimulací růstovými faktory. Z důvodu hematologické toxicity nebylo z plánovaných osmnácti dávek podáno osm. Další projevy toxicity byly relativně nevýznamné, léčba se vyznačovala velmi dobrou tolerancí.

Druhou pacientkou je opět 74letá žena s DLBCL stadia IVA, která byla diagnostikována 8/2014. V rámci klinické studie jí byl podáván 6× R‑CHOP s ibrutinibem nebo placebem (zaslepená studie). V listopadu 2014 dosáhla PET pozitivní parciální remise a dále absolvovala konsolidační radioterapii. I přes chemoterapii a radioterapii docházelo k progresi. V 11/2015 byla pacientka zařazena do studie PIX306. Efekt po dvou cyklech nebyl klinicky významný (redukce o 20 procent), po 3. cyklu se objevil exantém neznámé etiologie, který vedl k tomu, že se pacientka se rozhodla po 4. cyklu léčbu ukončit. Podle PET došlo k regresi plicního postižení, ale onemocnění je i nadále hodnoceno jako stabilní.

Poslední pacientkou je žena (77 let) s DLBCL stadia IIIA, diagnostikována 5/2010. Po 6× R‑CHOP dosáhla 12/2010 kompletní remise. Dále byla zařazena do observační studie PILLAR s everolimem/ placebem (zaslepená studie), a protože po třinácti cyklech této léčby trvala kompletní remise, byla nemocná pouze sledována. V 9/2015 došlo k prvnímu relapsu a od 9/2015 je zařazena do studie PIX306. Po dvou cyklech dosáhla velmi dobré parciální remise (regrese cca o 80 procent), což trvalo i po 4. cyklu, finálně pak dosáhla PET negativní kompletní remise a nadále je bez známek progrese. Hematologická toxicita u této pacientky byla menším problémem, pouze v jednom případě byla dávka vynechána. Dávka byla redukována na 41 mg/m2. Z nežádoucích účinků byla významnější dysgeusie, která vymizela měsíc po skončení léčby, stejně jako typické zbarvení kůže. Oproti vstupnímu vyšetření u ní byl zaznamenán pokles ejekční frakce z 65 procent na 45 procent, ale pacientka neměla klinické příznaky srdečního selhání a nepotřebovala žádnou medikaci.

„Závěrem lze shrnout, že zkušenosti s pixantronem jsou zatím v rámci České republiky limitované a závislé na klinických studiích. V našem velmi malém vzorku jsme u dvou nemocných dosáhli velmi dobré klinické odpovědi. Profil toxicity léčby hodnotíme jako přijatelný, neutropenie vedla v jednom případě k redukci dávky. Pixantron u této kohorty nemocných může mít zajímavou pozici. Ve výhledu je klinická studie fáze III kombinující bendamustin s rituximabem +/– pixantron, což bude velmi zajímavá varianta pro naši skupinu pacientů. Doufám, že se tato studie dostane i do České republiky, kde bychom ji rádi nabídli našim pacientům, protože si uvědomujeme, že možnosti jejich léčby jsou velmi omezené. Vítáme každou možnost nasazení léku, který může jejich prognózu zlepšit.“

Závěrečné slovo sympozia patřilo prof. MUDr. Marku Trněnému, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematoonkologie 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. „Data z České republiky ukazují, že jakmile pacient zrelabuje a progreduje na iniciální terapii, je jeho doba celkového přežití velmi nízká, pohybuje se v řádu několika měsíců. U této populace pacientů je třeba mít v záloze nějakou účinnou variantu, které by mohla jejich špatnou prognózu zmírnit. Pixantron, i když není úplně novým lékem, jistě neřekl své poslední slovo a otevírá další možnosti terapie agresivních NHL,“ je přesvědčen profesor Trněný.

Zdroj: