Další krok v personalizaci léčby NSCLC

Vybrat správnou léčbu pro správného pacienta, zvolit vhodné pořadí terapeutických modalit, přitom zohlednit jak klinické, tak molekulárněgenetické poznatky a účelně je zkombinovat s preferencemi pacienta i ekonomické aspekty… Není toho málo, co na lékaře v éře personalizované medicíny čeká.

Tak uvedl satelitní sympozium společností Pierre Fabre pořádané 28. září během kongresu ECC 2013, které bylo věnované integraci klinického a molekulárního přístupu v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (non‑small cell lung cancer, NSCLC), předsedající prof. Richard J. Gralla z newyorské Albert Einstein College of Medicine.

Připomněl, že ze všech případů Ca plic postihne nekuřáky pouze 15 %. U plicních adenokarcinomů mezi nekuřáky byly jako řídící mutace identifikovány nejčastěji aktivační mutace receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR (44 %), fúzní gen EML‑ 4‑ALK (24 %), mutace KRAS (10 %), HER‑2, BRAF, AKT1 a PIK3CA (8 %). Ve zbývajících 14 % zůstává řídící mutace dosud neznámá. Prof. Gralla dále připomněl, že v Phamově vzorku 265 pacientů s NSCLC a potvrzenou aktivační mutací EGFR (publikováno v JCO r. 2006) bylo zastoupeno 67 celoživotních nekuřáků, 151 bývalých a 47 aktivních kuřáků. „Překvapením bylo 40 % z celkového počtu mutací EGFR zachycených v kohortě lehkých kuřáků s historií 1–15 balíčkoroků v anamnéze. Naopak mezi středně těžkými kuřáky s historií 16–75 balíčkoroků bylo identifikováno pouze 9 % mutací EGFR a ve skupině těžkých kuřáků nebyl ani jeden případ. Podle toho, kdy pacient kouření zanechal, se tedy mění i jeho vyhlídky na případnou přítomnost aktivační mutace EGFR, která je podmínkou nasazení cílené léčby inhibitory tyrosinkinázy – dnes erlotinibem, gefitinibem a afatinibem. O medicínské i ekonomické racionalitě vyšetřování bývalých kuřáků s plicním adenokarcinomem na přítomnost aktivační mutace vypovídají i následující propočty z Phamova vzorku. U aktivních kuřáků by bylo na zachycení jedné mutace potřeba otestovat 25 pacientů. Ve skupině pacientů, kteří přestali kouřit před méně než 25 lety, která se na zachycených mutacích EGFR podílela z 8 %, by výtěžnost testování byla 1 : 13. A pacienty, kteří nekouřili déle než 25 let a v Phamově práci se na identifikovaných mutacích podíleli ze 40 %, by bylo třeba na záchyt jedné mutace vyšetřit jen dva až tři.“

Prof. Gralla připomněl i výsledky studie IPASS – u nekuřáků či lehkých kuřáků, kteří zanechali kouření před více než 15 lety, byla v mutované populaci při léčbě inhibitorem tyrosinkinázy EGFR gefitinibem léčebná odpověď 71 % oproti 47 % dosaženým chemoterapií. U pacientů bez aktivační mutace EGFR byl poměr naopak 1 % vs. 24 %.

„Pro stanovení prognózy nemocného s NSCLC je nutné uvažovat o řadě faktorů – výkonnostní stav nemocného či jeho biologický věk jsou sice významné, ale nikoli nejdůležitější,“ věnoval se prof. Gralla dalšímu tématu. „Personalizaci léčby jsou na překážku především komorbidity – a významným prognostickým faktorem je kvalita života vnímaná samotnými pacienty. Subjektivní hodnocení pomocí dotazníku PRO (patient reported outcomes), jehož vyplnění zabere dvě minuty a který pokrývá tři klíčové oblasti – jak pacient vnímá omezení svých aktivit, jak prožívá symptomy onemocnění a jak vidí kvalitu svého života obecně, totiž významně koreluje s prognózou vývoje onemocnění.“

Prof. Gralla prezentoval výsledky svého šetření přijatého ve formě ústního sdělení i do vědeckého programu ECC. „U pacientů s NSCLC, kteří podle dotazníku PRO subjektivně nevnímali žádnou ze tří klíčových oblastí jako špatnou – a připomínám, že všichni pacienti měli pokročilý karcinom, tedy všichni byli symptomatičtí –, se ukázal být medián doby přežití 16 měsíců, pravděpodobnost ročního přežití u nich byla 64 % a dvouletého 36 %. U nemocných, kteří reportovali jednu nebo dvě oblasti jako subjektivně špatné, byl medián doby přežití 13 měsíců, pravděpodobnost ročního přežití 54 % a dvouletého 30 %. A nemocní, kteří vnímali špatně všechny tři klíčové oblasti, měli jen 9měsíční medián přežití, 38% pravděpodobnost ročního a 13% pravděpodobnost dvouletého přežití.“

Skvamózní karcinom = obtížný cíl

„Na rozdíl od plicního adenokarcinomu, kde již známe dva molekulární cíle léčby – aktivační mutaci EGFR a translokaci ALK – není u karcinomů se skvamózní histologií dosud vůbec jasno. Dnes se uvádí, že na jeho genetických alteracích se podílí asi ve 33 % amplifikace PIK3CA, ve 22 % amplifikace FGFR‑1, v 5 % amplifikace MET, ve 4 % mutace DOR‑2, ve 2 % mutace BRAF a v 1 % mutace MET. I když k tomu přičteme další menšinové alterace, více než polovina možných genetických mutací u skvamózního karcinomu plic zatím nebyla identifikována.“ Těmito slovy zahájil svůj příspěvek prof. Thierry Le Chevalier, PhD, z Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, Paříž. Nejslibnějším cílem se tak v současnosti jeví amplifikace genů receptoru pro fibroblastový růstový faktor FGFR‑n, na nějž se zaměřuje několik zkoumaných selektivních i neselektivních inhibitorů.

Pro pacienty se skvamózním plicním karcinomem, kde není identikace řídící mutace dosud využitelná pro léčbu, je podle prof. Le Chevaliera třeba hledat optimální využití chemoterapie a radioterapie, lépe porozumět opravným mechanismům DNA, vyvíjet nové formy imunoterapie a poznat význam různých prediktivních biomarkerů.

Pokud jde o imunoterapii, velké naděje se v současnosti vkládají do inhibitorů PD‑1, resp. PD‑L1. Prof. Le Chevalier připomněl, že jedna ze zkoumaných účinných látek naznačila účinnost v léčbě skvamózního karcinomu plic v podobě 33 % dosažených léčebných odpovědí, u adenokarcinomu se jednalo o 12,5 %.

Ve vývoji jsou také inhibitory PI3 kinázy a v indikaci Ca plic se ověřují i inhibitory cMET.

„S tím, jak poroste naše poznání nádoru na molekulární úrovni, bude přibývat i cílených léků. Je ovšem třeba zdůraznit, že žádný z nich zatím není a v blízké budoucnosti ani nebude kurativní. Navíc musejí být podávány správně identifikovaným pacientům jako součást širšího léčebného plánu zahrnujícího i další modality, především chirurgický výkon, chemoterapii a radioterapii. Současně je třeba myslet na jejich kombinaci s individualizovanou podpůrnou péčí. Navzdory pokrokům v molekulární genetice léčíme v první řadě pacienta – nikoli nemoc nebo buňku, na to nesmíme zapomínat,“ uzavřel prof. Le Chevalier.

Chemoterapie v 1. linii a… …

histologie nádoru?

„Připomeňme si paradigma, v jehož platnost všichni věříme,“ vyzval posluchače dr. Francesco Grossi z Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, Itálie. „Jak prokázala studie JMDB, pemetrexed má lepší výsledky než gemcitabin u plicního adenokarcinomu, ale nejsou signifikantní rozdíly u skvamózního karcinomu. Metaanalýzou CISCA byla potvrzena superiorita cisplatiny nad karboplatinou u adenokarcinomu, ale opět nebyl signifikantní rozdíl u skvamózního karcinomu. V jiných kombinacích však není tato prediktivní role histologie zcela přenositelná.“ Jako příklad uvedl dr. F. Rossi třeba Scagliottiho analýzu dat od 607 pacientů s NSCLC skvamózní i neskvamózní histologie z klinických studií fáze III s karboplatinou + paklitaxelem, cisplatinou + gemcitabinem a cisplatinou + vinorelbinem. Hodnotila se celková doba přežití a doba do progrese onemocnění. „Ukázalo se, že morfologie nádoru nebyla prediktorem pro efekt léčby ani v jednom z hodnocených ukazatelů, byla ale prognostickým faktorem pro celkovou dobu přežití – a lepší výsledky byly asociovány se skvamózní histologií,“ komentoval výsledky dr. F. Grossi. Podobně podle jeho sdělení vyšla i Treatova analýza dat od 1 135 pacientů s NSCLC, opět skvamózní i neskvamózní histologie, ze studií fáze III s karboplatinou + paklitaxelem, karboplatinou + gemcitabinem a gemcitabinem + paklitaxelem. I zde byly výsledky v podobě doby celkového přežití i doby do progrese onemocnění obdobné napříč histologií.

„V našem paradigmatu ovšem věříme i tomu, že histologie je obecným prediktorem odpovědi na chemoterapii s tím, že adenokarcinom je chemosenzitivnější než skvamózní karcinom. Ve studii ANITA měl u pacientů s NSCLC histologický nález adenokarcinomu prognostický význam pro horší výsledky léčby, ale prediktivní pro lepší odpověď na adjuvantní chemoterapii cisplatinou + vinorelbinem. Pětiletého přežití dosáhlo celkově 51,3 % pacientů, při histologické subtypizaci však nebyly pozorovány žádné rozdíly – 51,6 % se skvamózním vs. 50,7 % s neskvamózním karcinomem vs. 52,1 % s adenokarcinomem.“

V klinické studii fáze III GLOB 3, o které se dr. F. Grossi rovněž zmínil, byla zase hodnocena účinnost léčby a také kvalita života při užití režimu cisplatina + vinorelbin v porovnání s cisplatinou + docetaxelem. Oba dublety třetí generace na bázi platiny byly stejně efektivní – medián celkového přežití 9,9 vs. 9,8 měsíce. Význam histologie byl hodnocen retrospektivně s lepším výsledkem obou režimů u adenokarcinomu (11,73, resp. 11,6 měsíce) než u skvamózního karcinomu (8,87, resp. 9,82 měsíce).

… charakteristika pacientů?

„Podle recentních údajů z databáze SEER je 47 % pacientů s diagnostikovaným NSCLC starších 70 let a 14 % starších 80 let. Doba celkového přežití je přitom obecně signifikantně horší u starších nemocných, obvykle jako důsledek komorbidit a horšího výkonnostního stavu. Nesmíme zapomínat, že právě množství přidružených onemocnění a jejich závažnost má pro prognózu pacientů zásadní význam. Mezi nemocnými s Ca plic je přitom ze všech onkologických onemocnění nejvyšší přítomnost středně závažných a závažných komorbidit – v 38,9 %. Jen pro srovnání, u Ca prostaty je to jen 13,3 % a u Ca prsu 18,3 %,“ konstatoval dr. F. Grossi.

Připomněl dále, že pacienti ve výkonnostním stavu PS 2 měli ve studiích, které zařazovaly nemocné bez ohledu na výkonnostní stav, medián celkového přežití o několik měsíců kratší, než byl pozorován ve studiích určených pouze pro pacienty s PS 2. „Současné léčebné postupy jsou nejasné, pokud jde o optimální terapii u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic a PS 2,“ uvedl dr. F. Grossi. „Dostupné údaje podporují u pacientů s PS 2 použití jednoho chemoterapeutika, data však nejsou dostatečná, pokud jde o to u těchto nemocných doporučit nebo nedoporučit kombinaci dvou cytostatických léků. Pacientům ve špatném výkonnostním stavu PS 3–4 by měla být poskytnuta nejlepší podpůrná péče – úroveň evidence a síla doporučení II B –, samozřejmě pokud v nádoru není přítomna aktivační mutace EGFR umožňující i u těchto nemocných nasazení inhibitorů tyrosinkinázy.“

… nehistologická charakteristika nádoru?

Dr. F. Grossi připomněl:

- mRNA – její nízká exprese je podmínkou účinnosti pemetrexedu a podle slov dr. F. Grossiho „je to jedno z vysvětlení, proč má pemetrexed lepší výsledky u adenokarcinomu“.

- enzym ERCC1 (excision repair cross‑complementation group 1) a jeho roli v excizní nukleotidové opravě (NER) – overexprese ERCC1 je klíčová pro adukty vzniklé reakcí cisplatiny s DNA.

… preference pacienta?

Vnímání formy, v níž pacient v dlouhodobé udržovací terapii lék užívá, je z jeho subjektivního pohledu velmi důležité. Jak připomněl dr. F. Grossi, tři ze čtyř pacientů v souvislosti s příchodem perorálně podávaného vinorelbinu preferují tuto lékovou formu před intravenózním podáváním.

… ekonomická udržitelnost léčby?

Podle dat britské Národní zdravotní služby, která dr. F. Grossi citoval, zvyšuje přidání intravenózního vinorelbinu, gemcitabinu, paklitaxelu a docetaxelu k chemoterapii roční náklady na léčbu pacienta o 3 746, resp. 5 332, resp. 5 977, resp. 6 766 liber. Perorálně podávaný vinorelbin, který pacient užívá sám doma, zvyšuje náklady jen o 2 888 liber, navíc vzniká úspora v podobě nižší frekvence návštěv zdravotnického zařízení.

„Perorálně podávaný vinorelbin je tedy příkladem, jak je možno při úvahách o vhodné a účinné léčbě začlenit do klinického rozhodování i preference pacienta stejně jako ekonomické aspekty léčby,“ zakončil dr. F. Grossi.

Perorální vinorelbin – odpověď na předchozí otázky

Konečné výsledky NAVoTrial1, mezinárodní prospektivní randomizované klinické studie fáze II, prezentoval prof. Jaafar Bennouna z Institut de Cancérologie de l’Ouess.

Cílem bylo ověřit účinnost a bezpečnost perorálně podávaného vinorelbinu + cisplatiny v porovnání s režimem schváleným na základě výsledků studie JMDB pro první linii chemoterapie neskvamózního NSCLC, tzn. s pemetrexedem + cisplatinou.

„Jedná se o dosud první prospektivní studii u NSCLC zaměřenou na rozdíly v době přežití podle histologie nádoru s různými režimy chemoterapie,“ zdůraznil prof. J. Bennouna.

Celkem 150 pacientů s pokročilým neskvamózním NSCLC nevhodných k lokoregionální terapii bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k podávání 4 cyklů po 21 dnech perorálního vinorelbinu 60 mg/m2 v prvním cyklu (den 1–8) a 80 mg/m2 ve 2. až 4. cyklu (den 1–8) spolu s cisplatinou 80 mg/m2 v prvním dnu cyklu (n = 100) oproti pemetrexedu 500 mg/m2 a cisplatině 75 mg/m2 vždy první den cyklu (n = 50). Po dovršení čtvrtého cyklu byli pacienti z prvního ramene dále vedeni na udržovací léčbě perorálním vinorelbinem, z druhého ramene pak pemetrexedem. Primárním cílem byla míra kontroly onemocnění, sekundárními cíli léčebná odpověď, trvání kontroly onemocnění a čas do selhání léčby, doba bez progrese onemocnění a celkové přežití a tolerabilita léčby.

„Zařazováni byli pacienti dosud nepředléčení chemoterapií, mladší 75 let, ve výkonnostním stavu podle Karnofskyho skóre ≥ 80, s histologickým nálezem neskvamózního NSCLC nebo cytologicky potvrzeným NSCLC, ve stadiu onemocnění IIIB nebo IV, s očekávanou dobou přežití delší než 12 týdnů, s dobrou funkcí kostní dřeně, jater i ledvin a minimálně s jednou měřitelnou lézí podle kritérií RECIST,“ zrekapituloval prof. J. Bennouna.

Studie dosáhla svého primárního cíle – míra kontroly onemocnění dosáhla v periodě kombinované léčby 75 % v režimu s perorálním vinorelbinem + cisplatinou a 76,5 % s pemetrexedem a cisplatinou. Výsledky byly zcela totožné, i pokud se k periodě kombinované chemoterapie připočetla doba udržovací léčby. Medián přežití bez progrese onemocnění činil 4,2 měsíce v kombinaci s perorálním vinorelbinem vs. 4,3 měsíce s pemetrexedem, medián celkového přežití byl 10,2 vs. 10,8 měsíce.

„Oba režimy prokázaly srovnatelnou efektivitu v míře kontroly onemocnění, době přežití bez progrese onemocnění i době celkového přežití. Tolerance léčby v obou režimech byla dobrá, nežádoucí účinky byly standardně zvládnutelné. U pacientů s neskvamózním karcinomem plic bez přítomnosti mutace umožňující použít v první linii cílenou léčbu, navíc v době, kdy je nezbytné zvažovat i ekonomické aspekty léčby, zejména její cenu, je kombinace perorálně podávaného vinorelbinu s cis‑ nebo karboplatinou bezesporu velmi slibnou variantou. Jeho ‚uživatelsky přátelská‘ léková forma navíc zvyšuje komfort pacientů a vychází vstříc jejich preferencím,“ konstatoval závěrem prof. J. Bennouna.

Zdroj: Medical Tribune