Další krok k životu bez záchvatů

Protizáchvatových přípravků k léčbě epilepsie existuje značné množství. Přesto zůstává třetina pacientů farmakorezistentních a na další nové molekuly se čeká s nadějí. Nové antiepileptikum cenobamát, které vstoupí na český trh do konce tohoto roku, bylo i tématem přednášek pod názvem Na cestě k životu bez záchvatů, které zazněly v rámci XXV. postgraduálního kursu epileptologie Dny Jiřího Dolanského v Průhonicích u Prahy 7. října 2022.

Nad tím, nakolik se s příchodem nových léků mění úspěšnost léčby epilepsií, se ve své přednášce zamýšlel prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha. Jak předeslal, cílem léčby je vymizení záchvatů. Přetrvávající záchvaty představují nejen riziko předčasného úmrtí, ale i výskytu řady dalších psychiatrických komorbidit, jako jsou deprese nebo úzkosti, a přinášejí s sebou i nežádoucí účinky dalších souběžně užívaných protizáchvatových léků. To vše významně snižuje kvalitu života pacientů. Navíc dlouhodobé vymizení záchvatů má i příznivý kognitivní efekt.

Podle údajů z roku 2000 dochází k dosažení kompenzace prvním lékem u cca 50 procent pacientů, s druhým lékem přibude zhruba dalších 15 procent, přidáním třetího přibývá jen dalších cca pět procent pacientů. I přes veškeré dosavadní pokroky v terapii stále zůstává 30 procent pacientů refrakterních na léčbu. Jak prof. Marusič ale dodává, od roku 2000 byla možnost vyzkoušet řadu dalších nových léků, zejména u pacientů, které se dosud nedařilo kompenzovat. Např. ve studii z roku 2007, která sledovala 155 pacientů s aktivní epilepsií, došlo po vyzkoušení nových antiepileptik ke kompenzaci u 17 procent při použití prvního léku, při použití druhého u dalších 14 procent a u třetího léku dosáhlo kompenzace ještě 15 procent pacientů. Potvrdilo se, že i ty, kteří dosud na léčbu nereagovali, se podařilo novými léky kompenzovat, přičemž až 28 procent z nich bylo bez záchvatů. Podobných výsledků dosáhla poměrně recentní studie (2017), v níž bylo sledováno 144 dosud refrakterních pacientů léčených lakosamidem (n = 65), perampanelem (n = 30), eslikarbazepinem (n = 29) a retigabinem (n = 14). Po šesti měsících léčby bylo téměř 14 procent z nich bez záchvatu.

„Vidíme, že zkoušet další nové léky přináší části našich pacientů, kteří jsou do té doby refrakterní, šanci na dosažení kontroly záchvatů. Jsme plni očekávání, zda cenobamát (CNB), který je již uveden v českých doporučeních pro léčbu epilepsie z roku 2021, dosavadní výklad změní. Antiepileptika jsou heterogenní skupinou léků ovlivňující různé patofyziologické mechanismy. Nový lék je vhodné u většiny dosud refrakterních pacientů vyzkoušet, byť může být nakonec přínosný jen pro jednoho z deseti,“ uvedl prof. Marusič.

Z hlediska úspěšnosti terapie je zásadní i snášenlivost léků, která je spojena s compliance pacienta i s kvalitou života. Vhodným nástrojem pro hodnocení compliance, řešení lékových interakcí a hledání důvodu nedostatečné kompenzace je stanovení plazmatických koncentrací protizáchvatových léků. „Hodnoty bychom měli vyšetřovat i u nových antiepileptik, samozřejmě s rozvahou. Nejsem příznivcem dávkování léčby podle koncentrace, protože tyto hodnoty jsou individuální. Mohou být situace, kdy pacient je v referenčním rozmezí, a přesto je dobré dávku zvýšit, stejně tak může být pacient nad limitem, a ještě to nemusí být důvod dávku léku snižovat,“ vysvětlil prof. Marusič.

Indikace pro měření hodnot ASM:

• po dosažení steady state,
• hodnocení compliance při podezření na nedodržování léčby,
• podezření na toxicitu (na dávce závislou),
• vyhodnocení lékových interakcí, které mají u různých léků rozdílnou četnost,
• nekompenzovaní pacienti,
• speciální situace – měření celkové i volné koncentrace.

„Pokud se podíváme na možnosti léčby, které uvádějí odborná doporučení z loňského roku, vidíme, že pro fokální záchvaty je v tuto chvíli 14 léků, které máme k dispozici ať v monoterapii 1. a 2. volby, nebo v přídatné léčbě (viz tabulku). Určitě tedy máme pacientům co nabídnout a nově přicházející léky bychom měli systematicky zkoušet. Pokud pacienti selhali na předchozích přípravcích, neznamená to, že nemohou být bez záchvatu na léku novém,“ zdůraznil prof. Marusič.

Nové molekuly a nové možnosti léčby

S podrobnějšími informacemi o novém přípravku, který má vstoupit na český trh v prosinci 2022, seznámil přítomné prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., z I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Jak uvedl, cenobamát je nový protizáchvatový lék s duálním mechanismem účinku. V terapeutických dávkách protizáchvatové působení pravděpodobně souvisí s tím, že snižuje opakované výboje neuronů vyšší inaktivací sodíkových kanálů a inhibicí perzistentní složky sodíkového proudu. Současně je pozitivním alosterickým modulátorem receptorů GABAA (kyseliny γ‑aminomáselné). Jedinečný duální mechanismus tohoto léku naznačuje, že může zabránit vzniku záchvatů a omezit jejich šíření. Přesný mechanismus účinku, kterým CNB uplatňuje terapeutický účinek u pacientů s fokálními záchvaty, však znám není.

„Cenobamát byl schválen k indikaci fokálních epileptických záchvatů americkým FDA v listopadu 2019, EMA schválila přípravek Ontozry v březnu 2021. Na Slovensku je již lék zaregistrován a má schválenou úhradu. V ČR by měl být dostupný od 1. 12. 2022,“ uvedl prof. Brázdil. Jak dodal, i když je protizáchvatových léků v současné době na trhu obrovské množství a další přicházejí, má stále smysl vyvíjet nová antiepileptika, protože žádný z dosavadních léků nedokáže dosáhnout úplné bezzáchvatovosti u všech pacientů a stále zůstává vysoký počet jedinců, kteří jsou farmakorezistentní. Proto je hledán účinný a bezpečný ASM, který dokáže eliminovat záchvaty u zbývající třetiny dekompenzovaných pacientů. To je i ambice cenobamátu, který se zdá být průlomem v doplňkové léčbě parciálních záchvatů.

„S každým antiepileptikem, které přichází na trh, je spojeno obrovské očekávání. Někteří doufají, že by to mohl být ten ideální lék, který má stoprocentní účinnost na všechny typy epileptických záchvatů a žádné nežádoucí účinky. Toto očekávání se velmi pravděpodobně nenaplní. Na druhé straně se již před několika lety objevila řada článků, zejména v USA, kde byl cenobamát na trhu dříve než v Evropě, které vyjadřují významné očekávání a novou naději pro pacienty s farmakorezistentní epilepsií. Navíc se o něm mluví jako o léku, který mění pravidla hry,“ doplnil prof. Brázdil.

Stejně jako všechny protizáchvatové léky podstoupil i CNB dlouhou fázi klinického vývoje, v jehož průběhu jím bylo léčeno přes 2 500 pacientů. Provedeno bylo celkem 22 studií fáze I, dále jedna studie k ověření konceptu, dvě placebem kontrolované studie účinnosti a bezpečnosti (C013 a C017) a jedna otevřená studie bezpečnosti (C021), která stále probíhá. Celková expozice cenobamátu byla 4 068,6 pacientoroku a mezi mnohými zeměmi byl testován i v ČR.

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie C013 sledovala pacienty s fokálními záchvaty, kteří i přes léčbu jedním až třemi současně podávanými antiepileptiky zůstávali farmakorezistentní. Testována byla dávka 200 mg cenobamátu v přídatné léčbě proti placebu. Ve skupině pacientů léčených dávkou 200 mg bylo po dobu šestitýdenní udržovací fáze 28 procent z nich zcela bez záchvatu (vs. placebo 8,8 %).

V podobně koncipované studii C017, která se lišila pouze spektrem testovaných dávek (100, 200 a 400 mg denně), ve větvi léčené dávkou 400 mg CNB bylo 21 procent pacientů zcela bez záchvatů a 28 procent pacientů bylo více než 90procentními respondéry. To jsou podle prof. Brázdila čísla, která nejsou pro randomizované klinické studie typická. „Není běžné, aby za tak poměrně krátkou dobu bylo dosaženo takovéto odpovědi. Srovnání jednotlivých randomizovaných klinických studií, které byly prováděny v poslední době na různých protizáchvatových lécích, ukazuje, že u většiny léků je dosaženo stavu bez záchvatů pouze u nízkých jednociferných čísel,“ vysvětlil.

Studie C021 hodnotící bezpečnost a účinnost CNB zjistila, že po roce zůstává tímto přípravkem léčeno téměř 80 procent pacientů a po dvou letech jich na této terapii stále setrvává okolo 70 procent, což potvrzuje přínos CNB pro nemocné. Studie ukazuje, že ještě po pěti letech terapie setrvalo na léčbě 58 procent pacientů. I data OLE studií potvrzují vysokou a stálou míru dlouhodobějšího udržení v léčbě cenobamátem během tří až šesti let (viz graf).

Pokud jde o bezpečnost a nežádoucí účinky (NÚ), i zde se stejně jako prakticky u všech antiepileptik NÚ vyskytují. Lék má ale všeobecně dobrou snášenlivost a nejčastěji hlášenými NÚ byly somnolence, závratě, únava a bolest hlavy.

U nově přicházejících léků však nehrají roli jen klinické studie, ale velký význam mají i data z reálné praxe (RWE). Práce amerických lékařů z Tennessee, v jejichž centru byl CNB podáván, ukazuje, že ze skupiny 45 pacientů 16 procent dosáhlo při ročním sledování plné kompenzace onemocnění a 60 procent patřilo mezi respondéry léčby, tj. došlo k minimálně 50procentní redukci záchvatů. Oklahomská studie, která testovala léčbu cenobamátem u dospělých pacientů s fokálními epileptickými záchvaty v klinické praxi, uvádí, že u 48 procent z nich došlo k vymizení záchvatů do šesti měsíců.

„Klinická data z běžné praxe potvrzují totéž, co o cenobamátu víme z klinických studií, což je velmi dobrá zpráva. Důležité v praxi je, aby nasazování tohoto léku nebylo příliš rychlé a aby byl dodržován postup doporučený v SPC, tedy postupnou titrací po dvou týdnech navýšit lék z 12,5 mg na 25 mg a dále až do cílové dávky 200 mg denně. V případě, že tato dávka nebude dostačující, lze v postupném navyšování po dvou týdnech pokračovat až do maximální dávky 400 mg denně,“ uvedl prof. Brázdil.

Cenobamát je indikován k přídatné léčbě fokálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně dvěma antiepileptiky. Včasný zásah po selhání dvou protizáchvatových léků zvyšuje šanci na úspěšnou léčbu, přičemž čím dříve CNB použijeme, tím vyšší je šance, že bude dosaženo toho hlavního pro pacienta, tedy bezzáchvatovosti.

„Existuje slušná šance, že CNB naplní realistická očekávání – může být novým přelomovým protizáchvatovým lékem s vysokou účinností i u pacientů, kteří trpí farmakorezistentní epilepsií, a mohl by jim poskytnout naději na dosažení bezzáchvatovosti. Při správném používání by neměl být problém s jeho tolerabilitou, nutná je pomalá titrace s iniciační dávkou 12,5 mg denně s navyšováním po dvou týdnech. Současně však tento lék může vyžadovat od ošetřujícího lékaře znalost možných farmakokinetických interakcí a jejich respektování. Souvisí to s tím, že CNB je rozsáhle metabolizován, především glukuronidací, přičemž v menší míře přispívá i oxidace, a tudíž může docházet k interakcím s léky, které jsou rovněž metabolizovány v játrech. Proto je doporučeno v případě kombinace CNB s léky typu fenobarbitalu, fenytoinu nebo klobazamu snížit dávky paralelně podávaných léků,“ shrnul prof. Brázdil s tím, že lék by měl být podáván pacientům, u nichž byla terapie dosud neúspěšná, a lékaři by neměli v této fázi znervóznět, pokud těch, kteří dosáhnou bezzáchvatovosti, nebude hned 60 nebo 70 procent, ale uvědomit si, že včasný zásah po selhání druhého protizáchvatového léku dává větší šanci na dosažení bezzáchvatovosti. Cenobamát, pokud bude podáván jako add‑on dostatečně včas, má ambici změnit pravidla hry v léčbě parciálních záchvatů.