Další data o PD‑1 u melanomu: chemoterapii zvoní hrana

Imunoterapie v onkologii nezadržitelně postupuje od konceptu k reálné praxi. Léky a léčebné postupy založené na imunoterapeutických základech se počítají na desítky a klinické studie na stovky. Asi největší pozornost se upíná na ovlivnění proteinu PD‑1. Na nedávném zasedání ESMO byly zveřejněny výsledky vůbec první studie III. fáze zaměřené na tento kontrolní bod protinádorové imunitní reakce.

Možná ještě žádná léková skupina nebyla v onkologii spojena s takovým očekáváním jako protilátky proti PD‑1. Klinickým hodnocením rychle postupuje minimálně osm léků zaměřených na tento cíl, případně na jeho ligandy PD‑L1 či PD‑L2. Asi nejdále na této cestě je nivolumab. Na letošním výročním zasedání ESMO byly zveřejněny výsledky randomizované otevřené studie CheckMate‑037, která hodnotila přínos tohoto léku u pacientů s metastazujícím melanomem, u nichž již selhala anti‑CTLA‑4 terapie ipilimumabem (případně také cílená léčba BRAF inhibitory u nemocných s pozitivní BRAF mutací). Nivolumab zde prokázal, že v porovnání s chemoterapií je dobře tolerován a vykazuje vysoký podíl léčebných odpovědí. Dlouhotrvající regrese nádoru byla pozorována u většiny pacientů, kteří na léčbu nivolumabem odpověděli. Tyto závěry prezentoval během prezidiální sekce kongresu ESMO Jeffrey Weber z Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute v americké Tampě. „Toto klinické hodnocení představuje vůbec první studii III. fáze s inhibitorem PD‑1,“ zdůraznil a dodal: „Podíl klinických odpovědí a jejich dlouhodobé trvání u pacientů léčených nivolumabem je konzistentní se studiemi časnější fáze.“

Křivka přežití se po dvou, třech letech oplošťuje

Nivolumab je plně humánní IgG4 monoklonální protilátka, která inhibuje PD‑1, což je jeden z kontrolních bodů (check‑ ‑pointů) protinádorové imunitní reakce. V dřívějších studiích monoterapie nivolumabem prokázala u předléčených pacientů s pokročilým melanomem významnou klinickou aktivitu se zvládnutelnými nežádoucími účinky a velmi slibným celkovým přežitím – kolem 63 % pacientů přežívalo jeden rok. Ve dvou letech to bylo 48 % a začala se tvořit pro tuto léčbu typická fáze plató – po třech letech žilo ještě 41 % nemocných. Křivka přežití zůstává od určitého okamžiku rovnoběžná s horizontální osou – což pro řadu nemocných znamená dlouhodobou léčebnou odpověď a snad i vyléčení.

Ve studii, jež byla předmětem sdělení J. Webera, byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 do dvou skupin. V první 268 pacientů dostávalo nivolumab v dávce 3 mg/kg i.v. každé dva týdny. V druhé, kontrolní skupině bylo 102 nemocných léčeno chemoterapií, a to buď dakarbazinem, nebo kombinací karboplatiny a paklitaxelu – volba mezi těmito režimy záležela na ošetřujícím lékaři. Léčba chemoterapií pokračovala do progrese onemocnění nebo do nezvládnutelné toxicity, terapie nivolumabem mohla pokračovat i po iniciální progresi, pokud podle investigátora přetrvává klinický benefit.

Pokud jde o pohlaví, věk a pokročilost onemocnění, byly obě skupiny vyrovnané. Ve větvi s nivolumabem bylo o něco málo více pacientů s mozkovými metastázami v anamnéze a zvýšeným LDH.

Vylučovací kritéria zahrnovala aktivní mozkové metastázy, předchozí terapii zaměřenou na protein PD‑1 nebo jeho ligandy, toxicitu 4. stupně při léčbě ipilimumabem (nebo nutnost použití infliximabu pro zvládnutí nežádoucích účinků ipilimumabu) a melanom v oku.

Primárními cílovými ukazateli byly celkové přežití a počet léčebných odpovědí, radiologicky hodnocených nezávislým panelem odborníků. Léčebné odpovědi podle kritérií RECIST 1.1 byly hodnoceny devět týdnů po randomizaci a poté každých šest týdnů, po roce probíhalo hodnocení každých dvanáct týdnů.

Data představená na ESMO pocházejí z plánované interim analýzy, která proběhla podle schváleného designu studie v okamžiku, kdy prvních 120 pacientů s nivolumabem a 47 pacientů s chemoterapií bylo sledováno alespoň šest měsíců. Podíl léčebných odpovědí u nivolumabu byl 32 % oproti 11 % u chemoterapie. „Medián trvání odpovědi u nivolumabu nebyl dosažen, u 36 nemocných, tedy u drtivé 95% většiny, odpověď stále přetrvává. Medián trvání odpovědi u chemoterapie byl 3,6 měsíce,“ uvedl J. Weber.

Redukce lézí o více než 50 % bylo dosaženo u 82 % (31/38) z pacientů, kteří odpověděli na nivolumab, a u 60 % (3/5) z nemocných odpovídajících na léčbu chemoterapií.

Studie se mimo jiné zaměřila na validaci prediktivních faktorů pro terapii zaměřenou na tento check‑point. Pacienti byli proto stratifikováni i podle míry exprese ligandu PD‑L1 (stanoveno imunohistochemicky). Z pacientů léčených nivolumabem s PD‑L1 pozitivním nádorem (n = 77) dosáhlo léčebné odpovědi 44 % versus 20 % u nádorů s nízkou expresí PD‑L1.

Další dělení do podskupin proběhlo například podle BRAF statusu (BRAF V600 wild‑type versus BRAF V600 mutovaný) a míry odpovědi na předchozí anti‑CTLA‑4 terapii. Vyšší klinická aktivita nivolumabu byla pozorována napříč všemi předdefinovanými skupinami pacientů.

Podobně pozitivně pro imunoterapeutickou větev dopadlo i srovnání bezpečnostního profilu. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly zaznamenány u 31 % pacientů na chemoterapii oproti 9 % u nemocných léčených nivolumabem. Tyto nežádoucí příhody při léčbě PD‑1 inhibitorem byly vesměs dobře zvládnutelné podle existujícího algoritmu.

Z důvodu nežádoucích účinků opustilo studii 8 % nemocných z kontrolní skupiny s chemoterapií a 2 % pacientů s imunoterapií nivolumabem. Ani v jednom rameni nedošlo k úmrtí z důvodu toxicity léčby. „Rozdíly v dosažení léčebných odpovědí a toxicitě jednoznačně favorizují použití blokády PD‑1 nivolumabem před chemoterapií,“ shrnul J. Weber s tím, že data o celkovém přežití teprve budou zpracována.

Imunoterapie již není přelud

Tuto studii na prezidiálním sympoziu ESMO komentoval Ignacio Melero z univerzity ve španělském městě Navarra. Řekl, že imunoterapie v onkologii už definitivně není nějaký přelud – a pozitivní data u melanomu pro potenciál imunoterapie představují jen špičku ledovce. Tyto léky vstupují do reálné praxe, v léčbě pokročilého melanomu jsou již schváleny. V této souvislosti I. Melero zmínil recentní schválení nivolumabu v Japonsku a pembrolizumabu v USA. „Pokud jde o prediktivní biomarkery, exprese PD‑L1 má sama o sobě jen omezenou vypovídací hodnotu, vývoj by mohl směřovat k multifaktoriálnímu skóre, které by kromě PD‑L1 exprese zahrnovalo i další, především imunologické parametry, jako je inflitrace T‑lymfocyty,“ řekl I. Melero. Uvedl také, že chemoterapie stále více ztrácí své opodstatnění, a to především u BRAF wild‑type melanomu. Ostatně i J. Weber souhlasí s tím, že přestává být únosné používat ve studiích jako komparátor chemoterapii. „Doufám, že chemoterapii v této indikaci zvoní umíráček, alespoň v léčbě druhé a třetí linie,“ řekl s tím, že on sám ve své praxi u melanomu k chemoterapii přistupuje jen ojediněle: „Dakarbazin jsem nepoužil už po mnoho let a karboplatinu jsem neindikoval po měsíce.“

Tento názor ostatně zrcadlí i nedávný vývoj v klinickém hodnocení anti‑PD‑1 terapie. V červnu letošního roku došlo k předčasnému zastavení jiné studie třetí fáze, která porovnávala nivolumab oproti chemoterapii s dakarbazinem v první linii BRAF wild‑type pokročilého melanomu (CheckMate‑066). Interim analýza ukázala, že rozdíl v celkovém přežití byl tak evidentní, že by nebylo etické ponechávat pacienty na léčbě chemoterapií. I nemocní z kontrolní skupiny tedy byli převedeni na nivolumab.

Účinnost a bezpečnost nivolumabu je nyní zkoumána v 35 studiích napříč spektrem nádorů, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci. Do tohoto rozsáhlého programu klinického hodnocení již bylo zařazeno na 7 000 pacientů.

Zdroj: Medical Tribune