Cytostatická a biologická terapie u kolorektálního karcinomu
MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D., MUDr. Ivo Kocák, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
Mezi pacienty s rakovinou tlustého střeva a konečníku existují významné rozdíly v odpovědi na použité léčebné postupy, což se zákonitě odráží i v prognóze. Cílená, biologická léčba funguje na jiném principu nežli standardní neselektivní chemoterapie. V tomto směru je nezbytné neustále hledat další biomarkery a specifickou terapii indikovat pacientům s ohledem na molekulárně biologické vlastnosti nádoru s cílem dosažení nejlepších léčebných výsledků.
Prognóza nemocných se zhoubnými nádory tlustého střeva a konečníku závisí nejen na stavu pokročilosti onemocnění při zahájení terapie, ale i na použitých léčebných modalitách. Pokročilost onemocnění bývá nejčastěji posuzována pomocí TNM klasifikace, anebo tzv. Dukesovým systémem. Pacienti s časně zachycenými kolorektálními karcinomy (CRC), tj. v klinickém stadiu I, Dukes A, jsou léčeni pouze chirurgicky a jejich prognóza je velmi dobrá. Dle literárních údajů dlouhodobého přežití dosahuje více než 80 % operovaných. Bohužel, většina nádorů je diagnostikována v lokálně pokročilejších stadiích (II a III, Dukes B a C), kdy se prognóza nemocných výrazně zhoršuje. Po chirurgické resekci dochází v těchto stadiích častěji k lokálním recidivám a vysoké je rovněž riziko rozsevu metastáz (MTS) do vzdálených orgánů, nejčastěji do jater a plic, častý je rovněž výskyt uzlinových MTS v pánvi a retroperitoneu. Metastatická onemocnění vyžadující protinádorovou léčbu se manifestují přibližně u poloviny všech pacientů. Hlavním cílem léčby nemocných ve čtvrtém klinickém stadiu (Dukes D) je prodloužení přežití a zlepšení kvality života. Používá se kombinace různých přístupů, k nimž řadíme chirurgii, radioterapii a systémovou chemoterapii, nejnovější léčebnou metodou je aplikace monoklonálních protilátek.
Prediktory účinnosti léčby
Zahájení terapie je podmíněno základní histologickou verifikací maligního nádoru pomocí endoskopické biopsie nebo z resekátu, s určením přesného typingu nádoru, stanovení jeho histologické diferenciace (gradingu), vyšetření lymfatických uzlin v resekátu a s pooperačním určením přesné mikroskopické hranice radiálního šíření nádoru i jeho metastazování v pTNM klasifikaci.
Po histologické verifikaci je třeba stanovit stadium pokročilosti onemocnění (cTNM klasifikace) provedením rentgenového vyšetření plic, zobrazení pánve a celého břicha počítačovou tomografií nebo magnetickou resonancí. Pro primární diagnostiku i monitoring efektu paliativní chemoterapie je vhodné také funkční zobrazovací vyšetření pomocí PET. Moderně je na specializovaných pracovištích diagnostika doplněna stanovením některých prediktorů účinnosti léčby, jako je exprese receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), míra exprese enzymů metabolizujících fluoropyrimidinová cytostatika (thymidilát syntáza, dihydropyrimidin dehydrogenáza a thymidin fosfatáza), případně vyšetřením chemorezistence nádoru v primokultuře MTT testem.
Systémová chemoterapie
U pacientů s metastatickým onemocněním paliativní chemoterapie signifikantně zlepšuje kvalitu života (vede k prodloužení bezpříznakového období, zpomalení váhového úbytku, redukci bolesti), prodlužuje dobu do progrese onemocnění (TTP) a celkovou dobu přežití (OS) ve srovnání s nemocnými, kterým byla poskytnuta pouze podpůrná péče.
Z cytotoxických látek se nejčastěji používá antimetabolit 5-fluorouracil (5-FU) v bolusovém nebo kontinuálním podání, případně v kombinaci s leukovorinem (FA). Perorální fluoropyrimidinové cytostatikum capecitabin prokázalo v randomizovaných multicentrických studiích srovnatelnou léčebnou odpověď (RR: 20–25 %) s FU/FA režimy, delší TTP než Mayo režim a srovnatelný OS. Při této tabletové léčbě není nutná inzerce centrálního žilního katetru, která je nezbytná při aplikaci 5-FU, navíc capecitabin prokázal ve srovnávací studii příznivější bezpečnostní profil. Fluoropyrimidiny působí na proliferující nádorové buňky, převážně se nacházející v S fázi buněčného cyklu. Vzhledem k tomuto úzce specifickému mechanismu účinku je dosaženo jednoznačně většího protinádorového efektu kombinací více cytotoxických látek, případně s podáním monoklonálních protilátek.
Z dalších antiproliferačních látek jsou uplatňovány irinotekan a oxaliplatina. Nejvyššího procenta léčebných odpovědí je pochopitelně dosahováno u pacientů nepředléčených, tj. v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Tato cytostatika se používají v kombinaci s kontinuálním 5-FU/FA nebo capecitabinem. Kombinace oxaliplatina a de Gramont 5-FU (FOLFOX4) prokázala ve studii III fáze signifikantně vyšší procento léčebných odpovědí (RR: 57 % vs. 26 %) a delší čas do progrese onemocnění (TTP: 39,6 týdne vs. 27,8 týdne) než de Gramont samotný. Výsledky III. fáze klinického zkoušení kombinace irinotekanu a režimu de Gramont 5-FU (FOLFIRI) u nepředléčených pacientů prokázala vyšší procento léčebných odpovědí, delší čas do progrese než samotný de Gramont a signifikantně delší medián přežití (17,4 vs. 14,1 měsíce). Capecitabin v léčbě CRC postupně nahrazuje kontinuální podání 5-FU jak v adjuvantním podání, tak v indikaci paliativní terapie, a to nejen v monoterapii, ale také v kombinačních schématech. Je podáván společně s irinotekanem (režim XELIRI a CAPIRI) nebo oxaliplatinou (režim Xelox a CAPOX). Procento léčebných odpovědí se pohybuje kolem 50 %, čas do progrese onemocnění je přibližně 7 měsíců. Záměna infuzního 5-FU za capecitabin je nejen komfortní pro pacienty, ale je také spojena se signifikantně nižším výskytem závažných vedlejších účinků 3. a 4. stupně (stomatitida, leukopenie, febrilní neutropenie). Výše uvedená schémata lze považovat v současnosti za standardní léčbu metastatického onemocnění.
Nové monoklonální protilátky
Závažnou překážkou déletrvajícího úspěchu léčby metastatického onemocnění je neselektivita cytotoxických látek a postupný rozvoj rezistence nádorových buněk, který se manifestuje progresí velikosti stávajícího primárního tumoru či vzdálených metastáz, případně objevováním se dalších dceřiných nádorových ložisek. Tento negativní fakt je doprovázen postupně se zhoršující klinickou symptomatologií nemocného, například progredujícím váhovým úbytkem, algickým syndromem a paraneoplastickými teplotami. Zklamání z omezené účinnosti a snášenlivosti dostupných protinádorových terapií tak zákonitě vedlo k molekulárnímu zacílení na hlavní patogenetické mechanismy, které jsou podkladem vzniku nádorového onemocnění. Zcela novou, účinnou a cílenou zbraní v boji s metastatickou chorobou představují monoklonální protilátky – z nichž jsou v poslední době v centru dění především protilátky proti receptoru pro epidermální růstový faktor a proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru.
Receptor pro epidermální růstový faktor
U 25 až 80 % pacientů s metastazujícím CRC byla prokázána zvýšená exprese tyrosinkinázového receptoru označovaného jako receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, též HER 1,
erbB-1). Uplatňuje se v komplexní regulaci růstu, diferenciaci buněk a buněčné smrti. EGFR se skládá z extracelulární domény vázající ligand, transmembránového segmentu a intracelulární domény, se kterou je spojená tyrosinkinázová aktivita zodpovědná za přenos signálu. Vazbou přirozeně se vyskytujícího ligandu (epidermální růstový faktor, EGF nebo transformační růstový faktor a , TGF a ) na receptor dochází k tvorbě homo- a heterodimerických komplexů aktivujících tyrosinkinázu s následnou autofosforylací tyrosinu. EGFR signální mechanismy se účastní řízení přežívání a pohybu buněk, vývojového cyklu buňky, abiogeneze a buněčné invaze/metastazování. Logickým krokem, jak zbrzdit nádorový proces, tedy bylo hledání protilátky inhibující extracelulární část receptoru pro EGF. Touto cílenou látkou je monoklonální protilátka cetuximab.
Studie s cetuximabem
Tato vysoce specifická monoklonální protilátka představuje další léčebnou alternativu vedoucí ke zlepšení terapeutických výsledků pacientů s metastatickým CRC. Mechanismem účinku, kterým je cílená blokáda extracelulární domény EGFR, se zcela liší od běžné cytostatické terapie. Na nádorové buňky působí selektivně. Navázání cetuximabu na EGFR zabraňuje aktivaci receptoru a následnému vytvoření cesty pro přenos signálů, díky tomu je omezena invaze nádorových buněk do přilehlých tkání a snižuje se riziko metastazování. Předpokládá se, že látka dokáže rušit regenerativní schopnosti rakovinných buněk poškozené chemoterapií nebo radioterapií a dokáže zabránit novotvorbě nových krevních cév v nádoru – to všechno vede k potlačení nádorového růstu.
* Studie BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody study) je rozsáhlou multicentrickou randomizovanou klinickou studií, která probíhala v 57 centrech v 11 evropských zemích. U 329 pacientů s metastatickým EGFR pozitivním karcinomem prokázala vyšší procento léčebných odpovědí (RR) a delší čas do progrese onemocnění (TTP) pro kombinaci irinotekan a cetuximab vs. cetuximab samotný (RR: 22,9 % vs. 10,8 %) a delší čas do progrese onemocnění (TTP: 4,1 vs. 1,5 měsíce).
Pro další rozvoj léčby s použitím cetuximabu u metastazujícího CRC byly nezbytné klinické studie potvrzující účinnost a bezpečnost tohoto léku v kombinaci s dalšími cytostatiky.
* Studie CRYSTAL je randomizovaná klinická studie fáze III, které se zúčastnilo přes tisíc pacientů s metastazujícím CRC. Cetuximab byl podáván spolu s režimem FOLFIRI (kyselina listová, fluorouracil, irinotekan) oproti skupině, ve které byla používána pouze kombinace FOLFIRI. Procento léčebných odpovědí (tj. zmenšení objemu nádorových lézí o 50 a více procent) bylo významně vyšší ve skupině s cetuximabem: 47 % vs. 39 procent. Kromě toho – ve skupině léčené kombinací cetuximab/FOLFIRI vedlo výraznější zmenšení objemu nádoru či metastázy k častější následné kompletní resekci, což představuje pro pacienty skutečnou naději na vyléčení.
* Studie EPIC potvrzuje významnou účinnost cetuximabu při léčbě metastatického CRC u pacientů, kde nezabrala léčba první linie na bázi oxaliplatiny. Šlo o randomizovanou klinickou studii porovnávající kombinaci cetuximab/irinotekan s terapií, při níž byl použit irinotekan samotný. Výsledky studie ukázaly, že obohacení léčby o cetuximab vedlo k významně vyšší léčebné odpovědi (RR: 16,4 % vs. 4,2 %, p < 0,0001) a výrazně se snížilo riziko další progrese nádorového onemocnění. Díky lepší kontrole nemoci se také podstatně zvýšila kvalita života pacientů léčených kombinací s monoklonální protilátkou. Nově získaná data jsou velice povzbudivá, protože ukazují, že přidání cetuximabu k chemoterapii je jednoznačným klinickým přínosem, a to na základě objektivních i subjektivních parametrů.
*Studie MABEL a studie LABEL potvrzují příznivé léčebné výsledky kombinace cetuximab/irinotekan u intenzivně předléčených pacientů. Tyto výsledky jsou konzistentní s nálezy předchozí studie BOND, na jejímž základě získal cetuximab aktuální registraci.
Doporučení pro klinickou praxi
Terapii cetuximabem lze v současnosti v České republice podávat pacientům s generalizovaným kolorektálním karcinomem ve druhé nebo třetí linii léčby po selhání irinotekanu. Podává se v iniciální dávce 400 mg/m2 v infuzi trvající 120 minut, následně 1x týdně v udržovací dávce 250 mg/m2 v infuzi na 60 minut. Doporučené dávky irinotekanu jsou 350 mg/m2 ŕ 3 týdny nebo 125 mg/m2 4x ŕ 7 dní s dvoutýdenní pauzou. Terapie je relativně dobře tolerována. Nejčastějším nežádoucím účinkem je akneformní vyrážka mírného nebo středně těžkého stupně, která je v přímé korelaci s účinností léčby. Cetuximab dává nemocným novou naději a lékařům poskytuje účinnou alternativu pro léčbu metastatického chemorezistentního CRC, u kterého dříve už neexistovala žádná systémová léčba. Probíhající studie by měly pomoci objasnit další optimalizaci využití cetuximabu jako součásti multimodální léčby kolorektálního karcinomu.
Vaskulární endoteliální růstový faktor
Nezbytnou podmínkou růstu nádoru je neoangiogeneze zajištující dostatečný přísun kyslíku a živin nádorovým buňkám. Klíčovým faktorem pro novotvorbu cév je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který po vazbě se specifickými receptory na endotelových buňkách (VEGFR-1, VEGFR-2) aktivuje receptorové tyrosinkinázy, výsledkem je proliferace a migrace endotelových buněk a inhibice jejich apoptózy. Shrnuto a podtrženo, zvýšená exprese VEGF je spojena s nádorovým růstem, angiogenezí, metastazováním, a tím i se zhoršenou prognózou pacientů s kolorektálním karcinomem. Inhibice VEGF monoklonální protilátkou vede k neutralizaci biologické aktivity VEGF, čímž se snižuje vaskularizace nádoru, inhibuje se růst nádoru a snižuje se riziko metastazování. V experimentálních studiích byl prokázán synergní protinádorový účinek mezi bevacizumabem a chemoterapií, který lze vysvětlit snazším průnikem cytostatik do nádoru, v němž dochází vlivem bevacizumabu k poklesu nitronádorového tlaku.
Studie s bevacizumabem
Bevacizumab představuje první klinicky zkoušenou rekombinantní humanizovanou monoklonální IgG1 protilátku proti VEGF, která znamená zásadní změnu ve vývoji protinádorové léčby metastatického CRC.
* Studie AVF2192g je první randomizovaná klinická studie, která ukazuje, že cílená léčba monoklonální protilátkou proti VEGF v kombinaci se standardní chemoterapií
5-fluorouracil/kyselina folinová zvyšuje počet léčebných odpovědí, prodlužuje délku remise a přežití nemocných s relabujícím nebo metastatickým CRC (tab. 1).
* Studie AVF2107g rovněž prokázala, že přidání bevacizumabu k režimu 5-fluorouracil/kyselina folinová/irinotekan vede k významnému zlepšení ve všech sledovaných parametrech – RR, TTP, OS (tab. 1).
* Studie NO16966 představuje registrační studii, na jejímž základě byl režim XELOX (capecitabin v kombinaci s oxaliplatinou) zařazen do 1. linie léčby metastatického CRC. Tato studie byla zahájena jako dvouramenná. Primárním cílem bylo zjistit, zda režim XELOX není méně účinný než režim FOLFOX4 (5-fluorouracil/kyselina folinová/oxaliplatina). Po zveřejnění výsledků z Hurwitzovy studie [3], která prokázala, že cílená léčba bevacizumabem v kombinaci se standardní CHT 5-fluorouracil/kyselina folinová/irinotekan (studie AVF2107g) vede ke zvýšení počtu léčebných odpovědí, prodloužení délky remise a přežití nemocných s relabujícím nebo metastatickým CRC, byl design studie NO16966 změněn na 2x2 faktoriální. Studie dostala druhý primární cíl, a to porovnat účinnost bevacizumabu oproti placebu v uvedených kombinačních režimech s oxaliplatinou.
Sekundární cíle byly: celkové přežití, četnost odpovědí a bezpečnost. Do studie bylo zařazeno 2 034 pacientů s metastazujícím CRC, kteří zatím nebyli léčeni pro metastatické onemocnění, 1 401 nemocných bylo randomizováno pro terapii kombinací s bevacizumabem. Medián věku v jednotlivých ramenech činil 60 až 62 let. Předchozí (adjuvantní) léčba nesměla zahrnovat oxaliplatinu ani bevacizumab. Studie prokázala, že režim XELOX ± bevacizumab není inferiorní z hlediska mediánu PFS i z pohledu mediánu celkového přežití (OS) ve srovnání s režimem FOLFOX4 ± bevacizumab (tab. 2). Výhodou režimu XELOX v porovnání s režimem FOLFOX4 je čas ušetřený podáním tabletové formy capecitabinu, to znamená méně času stráveného při infuzích i kratší dobu pobytu pacienta v nemocničním zařízení. Další výhodou režimu je nižší četnost závažné neutropenie stupně 3 a 4.
Doporučení pro klinickou praxi
Na základě výsledků studií (AVF2192g, AVF2107g) schválil americký FDA bevacizumab pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (CRC) v rámci 1. linie chemoterapie. V České republice je podání této léčby možné ve vybraných centrech od 1. července 2006. Bevacizumab představuje první registrovanou antiangiogenní léčbu s prokázaným významným prodloužením přežití pacientů s metastatickým onemocněním. Vzhledem k vzájemné potenciaci účinku bevacizumabu s chemoterapií a nesynergní toxicitě byla iniciována řada klinických studií, z nichž zatím největší je u metastatického CRC studie fáze III NO16966. Chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou v tomto případě vedla zatím k nejlepším léčebným výsledkům u pacientů s nepředléčeným metastatickým onemocněním (vyšší procento léčebných odpovědí, delší interval do progrese onemocnění, delší celkové přežití). Lze očekávat, že bevacizumab se v brzké budoucnosti stane neodmyslitelnou součástí adjuvantní a neoadjuvantní léčby CRC s kurativním záměrem.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 7/2008, strana KAM2
Zdroj: