Cystická fibróza v kostce

Starší název „mukoviscidóza“ vystihoval podstatu onemocnění, které spočívá (v důsledku genetické mutace genu CFTR) v poruše transportu iontů apikální membránou, což vyúsťuje v tvorbu hustého hlenu s vysokou koncentrací chloridů a sodíku. V době, kdy nebyla diagnostika na současné úrovni, „fungovala“ metoda „Kiss your baby!“. Pot dětí s cystickou fibrózou je velmi slaný.

Cystická fibróza (CF) je nejčastějším život ohrožujícím dědičným onemocněním bílé rasy, přestože výskytem spadá do kategorie vzácných onemocnění. Výskyt v ČR je odhadován na 1 : 2 500, ročně se tedy narodí 35–45 dětí s CF (všechny případy nejsou diagnostikovány).

Jedná se o autozomálně recesivně (AR) dědičné onemocnění. Defektní gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) se nachází na dlouhém raménku 7. chromozomu. Tento gen kóduje chloridový kanál. Je známo přibližně 2015 mutací, nejčastější (v 68 %) je mutace ΔF508.

Klinické projevy se odvíjejí od věku nemocného. K nejvýznamnějším patří:

• U novorozenců je typický me­ko­nio­vý ileus, protrahovaný ikterus a skutečnost, že do čtyř týdnů nevyrovnají poporodní hmotnostní úbytek, hypoproteinemie s edémy a metabolická alkalóza.
• U kojenců je charakteristické neprospívání při velké chuti k jídlu, steatorea, která budí podezření na intoleranci kravského mléka nebo na celiakii.
• Větší děti mívají poruchu růstu, opakované sinusitidy, bronchitidy i pneumonie a paličkovité prsty.
• V dospělém věku se objevuje azoospermie, která může být u některých mutací i jediným příznakem.

Respirační postižení

Mezi nejčastější respirační obtíže patří chronický kašel, tachypnoe, hemoptýza, bronchiektazie, nosní polypy a stridor. Chronickou bronchitidu mohou komplikovat bronchiektazie, atelektázy a emfyzém. Postupně se zhoršující plicní funkce vedou k fatálnímu respiračnímu selhání. Transplantace plic je vhodná jen u některých pacientů.

Základem podpůrné léčby jsou inhalace, dechová rehabilitace, nácvik odkašlávání, mukolytika, péče o čisté prostředí. Všechny bakteriální infekce je nutné včas a dostatečně účinně léčit.

Gastrointestinální postižení

Vazkým sekretem ucpaný vývod pankreatu je příčinou absence trávicích enzymů ve střevě. Nedochází k trávení bílkovin a tuků, z čehož rezultuje podvýživa i při velké chuti k jídlu. Produkované trávicí enzymy stagnují ve vývodech, mohou vyvolat akutní i chronickou pankreatitidu, destrukci tkáně a sekundární diabetes.

Podobný proces může postihnout i játra, způsobit cirhózu a portální hypertenzi se všemi důsledky.

K účinné podpůrné léčbě patří substituce trávicími enzymy, vitaminy a vysokokalorická strava se zvýšeným obsahem bílkovin.

U čtvrtiny dospělých s CF se objeví osteoporóza.

Diagnostika

Od 1. ledna 2022 je CF nově zařazena do souboru nemocí novorozeneckého screeningu (spolu se spinální svalovou atrofií). Zlatým standardem je potní (pilokarpinový) test s průkazem vysoké koncentrace chloridů v potu, po němž následuje genetické vyšetření.

Genová terapie (CFTR modulátorová terapie)

Pacienti s CF ještě v nedávné historii (do 70. let 20. století) umírali v dětském věku, kruciálním bodem byla puberta, kterou „neudýchali“, výjimečně se dožívali mladé dospělosti. Zavedením standardů v péči o nemocné (nemohu nevzpomenout zásluhy docentky Věry Vávrové z FN Motol) se průměrný věk dožití posunul o desítky let. V současnosti díky specifické modulátorové léčbě, jejíž některé přípravky lze použít již od věku 6 měsíců, mají pacienti s CF šanci prožít téměř normální život bez insuficience plic, pankreatu a jater. K průlomu došlo po schválení prvních přípravků modulátorové terapie ke klinickému použití v roce 2012.

Modulátory ovlivňují počet a funkci chloridových kanálků v buněčné membráně, které jsou u CF kódovány mutovaným genem CFTR. Jsou dva typy modulátorů: potenciátor (ivakaftor) a korektory (lumakaftor, tezakaftor a elexakaftor). Potenciátor „otevírá“ chloridový kanálek, korektor zvyšuje počet kanálků v buněčné membráně.

Existují již čtyři přípravky modulátorové terapie.

Jako první byl schválen ivakaftor (Kalydeco, 2012), což je potenciátor chloridových kanálků v buněčné membráně. V současnosti je schválen pro pacienty od věku 6 měsíců s mutací CFTR – 6551D. V České republice je monoterapie ivakaftorem vhodná asi pro 3,5 % pacientů s CF. Velmi výrazně zlepšuje plicní funkce (FEV₁ o 10,6 %).

Dalším je kombinovaný přípravek lumakaftor/ivakaftor (Orkambi, 2015). Je určen pro pacienty od dvou let se dvěma kopiemi mutace F508del (nejčastější varianta u CF). Lumakaftor je korektor, pomáhá proteinu kódovanému CFTR vytvářet správný tvar, přenášet jej na povrch buňky a ovlivnit jeho delší setrvání. Plicní funkce zlepšuje o 3,5 %, má pozitivní vliv na stabilizaci onemocnění. V České republice je zhruba 250 vhodných pacientů k léčbě Orkambi.

Kombinace tezakaftor/ivakaftor (Symkevi 2018) má méně nežádoucích účinků než lumakaftor/ivakaftor a je určena pro pacienty od 6 let a starší se dvěma kopiemi mutace F508del a pro nositele F508del a jedné kopie z 26 specifikovaných mutací (reziduální funkce). FEV₁ zlepšuje o 4,0 %, u nosičů vybraných mutací dokonce o 6,8 %. Vhodnými pacienty jsou nemocní starší 6 let z předchozí skupiny + 23 dalších.

Nejnovější a nejúčinnější je kombinace elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (Kaftrio, 2020). Je vhodná pro pacienty s F508del/jiné mutace. Podmínkou léčby je v současnosti věk 12 let a výše a přítomnost jediné alely F508del; plicní funkce zlepšuje o 10 % vůči Symkevi a o 14,3 % oproti placebu. V České republice by šlo podle současných indikačních kritérií léčit přípravkem Kaftrio dvě třetiny nemocných s CF. Jakmile se však indikační kritéria posunou do nižších věkových skupin, pak by byl přípravek Kaftrio vhodný pro 90 % pacientů s CF. Kaftrio významně snižuje koncentraci chloridů v potu o 63 % exacerbací (v ročním horizontu, při dlouhodobém podávání je efekt ještě výraznější) a způsobuje vzestup BMI (u pacientů s malnutricí v důsledku CF).

K nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních testů (nikoli dramatické oproti placebu: CF sama o sobě představuje hepatotoxické onemocnění), u části pacientů se v počátcích terapie může objevit exantém, resp. zvýšená koncentrace kreatinkinázy (při zvýšené fyzické aktivitě při zlepšení zdravotního stavu).